(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210738669.5 (22)申请日 2022.06.24 (66)本国优先权数据 202110708585.2 2021.0 6.25 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 王伟　徐晓畅　曹笑立　王捷　 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/4196(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/565(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/26(2006.01)A61K 47/12(2006.01) A61P 15/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种CDK4/ 6抑制剂的组合物 (57)摘要 本公开提供了一种CDK4/6抑制剂的组合物。 具体而言， 本公开提供一种含式(I)所示化合物 的组合物， 含有柠檬酸和至少一种药学上可接受 的赋形剂。 该组合物可消除食物效应的影响。 权利要求书3页 说明书7页 附图1页 CN 115518047 A 2022.12.27 CN 115518047 A 1.一种含式(I)所示 化合物的组合物， 含有柠檬酸和至少一种药 学上可接受的赋 形剂。 2.据权利要求1的组合物， 所述柠檬酸的含量占组合物总重的0.1％ ‑75％； 优选地， 柠 檬酸的含量占组合物总重的1％ ‑40％； 最优选地， 柠檬酸的含量占组合物总重的5％ ‑20％。 3.根据权利要求1所述的组合物， 其中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的5％ ‑ 80％； 优选地， 式(I)所示化合物的含量占组合物总重的10％ ‑60％； 最优选， 式(I)所示化合 物的含量占组合物总重的15％ ‑50％； 特别优选， 式(I)所示化合物的含量占组合物总重的 20％‑40％； 组合物中 式(I)所示 化合物的含量 为1‑500mg(以游离 碱形式计)。 4.根据权利要求3所述的组合物， 所述 式(I)所示化合物的含量选自25mg、 75mg、 100mg、 125mg、 150mg、 175mg或200mg， 优选， 75mg、 100mg、 12 5mg、 150mg或175mg， 最优选100mg、 125mg 或150mg(以游离 碱形式计)。 5.根据权利要求1所述的组合物， 所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂、 崩解剂、 粘 合剂、 润滑剂或助流剂。 6.根据权利要求5所述的组合物， 所述药学上可接受 的赋形剂为填充剂， 所述填充剂选 自乳糖、 甘露醇、 木糖醇、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨醇、 可压缩糖、 微晶纤维素、 粉状纤维素、 淀粉、 预胶凝淀粉、 葡萄糖结合剂、 葡聚糖、 糊精、 葡萄糖、 麦芽糊精、 碳酸钙、 磷酸氢钙、 磷酸钙、 硫 酸钙、 碳酸镁、 氧化镁、 泊洛沙姆、 聚环氧乙烷、 羟丙基甲基纤维素及其混合物， 优选乳糖、 甘 露醇、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 磷酸钙， 最优选微晶纤维素与乳糖的组合或微晶纤维素与甘 露醇的组合。 7.根据权利要求6所述的组合物， 所述填充剂的含量占组合物总重的20％ ‑90％； 优选 地， 填充剂的含量占组合物总重的35％ ‑80％； 最优选地， 填充剂的含量占组合物总重的 40％‑70％。 8.根据权利要求5所述的组合物， 所述药学上可接受 的赋形剂为崩解剂， 所述崩解剂选 自羧甲淀粉钠、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯基吡 咯烷酮、 甲基纤维素、 微晶纤维素、 低级烷基取代的羟丙基纤维素、 淀粉、 预胶凝淀粉和藻酸 钠， 优选交联聚乙烯吡咯烷酮。 9.根据权利要求8所述的组合物， 崩解剂的含量占组合物总重的1％ ‑35％， 优选崩解剂 的含量占组合物总重的3％ ‑15％； 最优选崩解剂的含量占组合物总重的5％ ‑10％。 10.根据权利要求5所述的组合物， 所述药学上可接受的赋形剂为粘合剂， 所述粘合剂 选自微晶纤维素、 明胶、 糖、 聚乙二醇、 天然和合 成树胶、 聚乙烯基吡 咯烷酮、 预胶凝淀粉、 羟 丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素； 优选羟丙基甲基纤维素。 11.根据权利 要求10所述的组合物， 所述粘合剂的含量占组合物总重的0.1％ ‑10％； 优 选地， 粘合剂的含量占组合物总重的0.5％ ‑5％； 最优选地， 粘合剂的含量占组合物总重的 1％‑3％。权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115518047 A 212.根据权利 要求5所述的组合物， 含占组合物总重的5％ ‑80％的式(I)所示化合物， 占 组合物总重的0.1％ ‑75％的柠檬酸， 占组合物总重的20％ ‑90％的填充剂， 占组合物总重的 1％‑35％的崩解剂， 占组合物总重的0.1％ ‑10％的粘合剂； 优选地， 含占组合物总重的 10％‑60％的式(I)所示化合物， 占组合物总重的1％ ‑40％的柠檬酸， 占组合物总重的35％ ‑ 80％的填充剂， 占组合物总重的3％ ‑15％的崩解剂， 占组合物总重的0.5％ ‑5％的粘合剂； 最优选地， 含占组合物总重的15％ ‑50％的式(I)所示化合物， 占组合物总重的5％ ‑20％的 柠檬酸， 占组合物总重的40％ ‑70％的填充剂， 占组合物总重的5％ ‑10％的崩解剂， 占组合 物总重的1％ ‑3％的粘合剂。 13.根据权利要求12所述的组合物， 所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微 晶纤维素的组合， 所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮， 所述 黏合剂选自羟丙甲基纤维素。 14.根据权利要求1所述的组合物， 含占组合物总重的15％ ‑50％的式(I)所示化合物， 占组合物总重的5％ ‑20％的柠檬酸， 占组合物总重的40％ ‑70％的填充剂， 所述填充剂选自 乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微晶纤维素的组合， 占组合物总重的5％ ‑10％的崩解剂， 占 组合物总重的1％ ‑3％的粘合剂； 优选地， 所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或粘合剂 为羟丙甲基纤维素， 最优选地， 所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠， 所述粘合剂为羟丙甲基 纤维素。 15.根据权利要求1至14任一项所述的组合物其为固体制剂， 优选片剂或胶囊， 最优选 片剂。 16.一种增加受试者空腹状态下， 施用单次口服剂量后， 平均 血浆浓度相对时间曲线下 面积(AUC)的方法， 给与受试者 根据权利要求1至15任一项所述的组合物。 17.一种增加受试者空腹状态下， 施用单次口服剂量后， 平均最大血浆浓度(Cmax)的方 法， 给与受试者 根据权利要求1至15任一项所述的组合物。 18.一种增加受试者空腹状态下， 施用单次口服剂量后， 平均 血浆浓度相对时间曲线下 面积(AUC)及平均最大血浆浓度(Cmax)的方法， 给与受试者根据权利要求1至15任一项 所述 的组合物。 19.一种根据权利要求1至15任一项组合物的制备方法， 所述制备方法选自湿法制粒、 干法制粒或粉末直压， 优选湿法制粒。 20.根据权利要求19所述的制备 方法， 所述崩解剂分为两 部分， 分别在颗粒内外加。 21.根据权利要求20所述的制备 方法， 柠檬酸加入颗粒内和/或颗粒外， 优选 颗粒外。 22.根据权利要求20所述的制备方法， 包括将式(I)所示化合物、 部分填充剂、 部分崩解 剂及粘合剂湿法制粒 得内加颗粒的步骤， 进一 步任选包括干燥、 整粒的步骤。 23.根据权利要求22所述的制备方法， 所述制备方法进一步包括将内加颗粒与柠檬酸 混合物的步骤。 24.根据权利要求23所述的制备 方法， 所述制备 方法进一 步包括压片的步骤。 25.一种解决式(I)所示化合物 的食物效应的方法， 给予受试者权利要求1至15任一项 所述的组合物。 26.一种根据权利要求1至15任一项所述的含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗与 CDK4/6相关的疾病的药物中的用途。 27.一种根据权利要求1至15任一项所述的含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗癌权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115518047 A 3