(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210738401.1 (22)申请日 2022.06.27 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 申请人 广州中大南沙科技创新产业园有限 公司 (72)发明人 王元相　王军舰　冯宗博　杨春菊　 刘培庆　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 陈娟 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种G9a/GLP共价抑制剂及其制备方法及应 用 (57)摘要 本发明公开了一种G9a/GLP 共价抑制剂及其 制备方法和应用。 该G9a/GLP共价抑制剂为如式 (Ⅰ)所示结构的化 合物及其盐： 本发 明 提 供的 G9a/GLP共价抑制剂特异性好， 药效强， 对组蛋白 甲基转移酶G9a/GLP高选择性， 可用于制备抑制 G9a/GLP的药物、 预防和/或治疗肿瘤或癌症的药 物。 权利要求书4页 说明书21页 附图2页 CN 115160294 A 2022.10.11 CN 115160294 A 1.一种G9a/GLP共价抑制剂， 其特 征在于， 为如式( Ⅰ)所示结构的化 合物及其盐： 其中， n1、 n2、 n3、 n4独立地选自0～ 2的整数； n5为0～4的整数； X为CH或N； R1选自氢、 C1‑C6烷基及其氘代物、 C3‑C6环烷基、 C3‑C6杂环烷基； 所述烷基及其氘代物、 环 烷基任选地被卤素、 氰基、 羟基、 C1‑C6烷氧基、 C1‑C6烷硫基、 C1‑C6烷基、 氨基、 C1‑C6烷基氨基、 双C1‑C6烷基氨基、 4 ‑12元杂环基的一种或多种基团取代； R2为 R3选自氢、 三氟甲基、 取代或非取代的C1‑C6烷基、 取代或非取代的C3‑C8的环烷基、 取代 或非取代的C3‑C8的杂环烷基、 取代或非取代的芳基、 取代或非取代的C5‑C6杂芳基； 所述取 代是指至少1个位点被以下取代基取代： 卤素、 氰基、 氨基、 硝基、 羟基、 三氟甲基、 甲硫基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C3‑C8的环烷基、 C1‑C6烷基氨基、 C3‑C8杂环基； C3‑C8的环烷氧基、 C3‑ C8的环烷胺基、 芳基、 C5‑C6杂芳基； R4选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 甲氧基或三氟甲氧基； R5选自取代 或非取代的C1‑C6烷基、 取代 或非取代的C3‑C8的环烷基、 取代 或非取代的C3‑ C8的杂环烷基、 取代或非取代的芳基、 取代或非取代的C5‑C6杂芳基、 取代或非取代的C1‑C6烷 氧基、 取代或非取代的C1‑C6烷氨基、 取代或非取代的C3‑C8环烷基氧基、 取代或非取代的C3‑ C8环烷基氨基、 取代或非取代的C3‑C8环胺基， 所述取代是指至少1个位点被以下取代基取 代： 卤素、 氰基、 氨基、 硝基、 羟基、 三氟甲基、 甲硫基、 C1‑C6烷基、 C1‑C6烷氧基、 C3‑C8的环烷 基、 C1‑C6烷基氨基、 C3‑C8杂环基； C3‑C8的环烷氧基、 C3‑C8的环烷胺基、 芳基、 C5‑C6杂芳基； Ra 选自氢、 卤素或Rd； Rb、 Rc独立地选自氢或Rd； Rd选自取代或非取代的C1‑C6烷基、 取代或非取代的C2‑C6烯基、 取代或非取代的C2‑C6炔 基、 取代或非取代的C3‑C6环烷基、 取代或非取代的4 ‑12元杂环基； 或者Ra、 Rb与它们相连的碳原子一起形成含0 或1个额外杂原子的3 ‑5元杂环基或取代3 ‑ 5元杂环基； Y选自卤素。权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115160294 A 22.根据权利要求1所述G9a/GLP共价抑制剂， 其特 征在于， R2为： 其中： Rd中的取代基为一个或多个 ‑J‑T基团； Ra、 Rb中的取代的3 ‑5元杂环基中的取代基为一 个或多个 ‑J1‑T1基团； J选自一个键或取代的C1‑C6亚烷基； T选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 ‑NRfRg、‑C(O)Rf、‑ORf、‑C(O)O‑Rf、‑C(O)NRfRg、‑NRfC(O)Rg、‑ NRhC(O)NRfRg、‑NRfC(O)ORh或Ri； Rf、 Rg、 Rh分别独立地选自氢或Rj， Rj选自C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基、 4‑12元杂环基、 芳基、 5元或6元杂芳基， Rj被一个或多个 ‑J1‑T1基团取代； 或者Rf、 Rg与它们相连的N原子一起形成含0或1个额外杂原子的4 ‑12元杂环基， 所述4 ‑ 12元杂环基 被一个或多个 ‑J1‑T1基团取代； Ri选自C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基、 4 ‑12元杂环基、 芳基、 5 ‑10元杂芳 基或， Ri被一个或多个 ‑J1‑T1基团取代； J1选自一个键或取代的C1‑C6亚烷基； T1选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 ‑NRkRl、‑C(O)Rk、‑ORk、‑C(O)O‑Rk、‑C(O)NRkRl、‑NRkC(O)Rl、‑ NRoC(O)NRkRl、‑NRkC(O)ORo或Rp； Rk、 Rl、 Ro各自独立的选自氢或Rq， Rq选自取代的如下基团： C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔 基、 C3‑C6环烷基、 4 ‑12元杂环基、 芳基、 5元或6元杂芳基； 或者Rk、 Rl与它们相连 的N原子一起形成含0或1个额外杂原子的4 ‑12元杂环基， 所述杂 环基任选被选自卤素、 羟基、 氧代、 C1‑C6烷基、 ORx、‑NRxRy、‑C(O)Rx、‑O(CH2)nORx的一种或多 种基团取代； Rp选自C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基、 4 ‑12元杂环基、 芳基、 5至6元杂芳 基； Rx、 Ry各自独立地选自氢或Rz， Rz选自如下基团或取代的如下基团： C1‑C6烷基、 C2‑C6烯 基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基、 4 ‑12元杂环基、 芳基、 5元或6元杂芳基； Rz被卤素、 羟基、 芳基或5 元或6元芳杂基或取代的芳基或5元或6元杂芳基中的一种或多种基团取代， 或者Rx、 Ry与它们相连的N原子一 起形成含0或1个额外杂原子的4 ‑12元杂环基； 或者‑J1‑T1是氧代基； 或者‑J‑T是氧代基； R1选自氢或C1‑C6烷基。 3.根据权利要求1所述G9a/GLP共价抑制剂， 其特征在于， J或J1中取代的C1‑C6亚烷基中 的取代基 独立地选自卤素、 氰基、 羟基或C1‑C6烷氧基中的一种或多种基团。 4.根据权利要求1所述 G9a/GLP共价抑制剂， 其特征在于， R3选自氢、 芳基、 C1‑C6烷基、 C3‑ C8的杂环烷基或被C3‑C8的杂环烷基取代的C1‑C6烷基。 5.根据权利要求1所述G9a/GLP共价抑制剂， 其特征在于， R5选自C1‑C6烷基或C3‑C8的杂 环烷基。权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115160294 A 3