(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210651262.9 (22)申请日 2022.06.10 (71)申请人 东华大学 地址 201620 上海市松江区人民北路2 999 号 (72)发明人 郭睿　倪诚　史向阳　 (74)专利代理 机构 上海泰能知识产权代理事务 所(普通合伙) 3123 3 专利代理师 黄志达 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/145(2006.01) C08G 83/00(2006.01) A61K 49/18(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 49/12(2006.01) (54)发明名称 一种双响应的核-壳结构树状大分子包裹铜 离子/药物复合物及其制备和应用 (57)摘要 本发明涉及一种双响应的核 ‑壳结构树状大 分子包裹铜离子/药物复合物及其制备和应用， 所述复合物 为核壳结构树状大分子包裹铜离子/ 药物复合物。 本发明制备的pH响应的核 ‑壳超结 构树状大分子作为抗癌药物载体时， 具有低毒、 高载药率、 在肿瘤微环境智能释放等优点， 并可 用于肿瘤MR成像及化疗和化学动力学治疗， 具有 诊疗一体化性能； 本发明利用诊疗一体化材料的 分子医学成像和肿瘤治疗效果， 具有良好的应用 前景。 权利要求书1页 说明书8页 附图8页 CN 115068443 A 2022.09.20 CN 115068443 A 1.一种核‑壳结构树状大分子复合物， 其特征在于， 所述复合物为核壳结构树状大分子 包裹铜离子/药物复合物； 其中核壳结构以苯硼酸修饰的第五代树状大分子作核， 甘露糖修 饰的第五代树状大分子作壳。 2.一种核 ‑壳结构树状大分子复合物的制备 方法， 包括： (1)将4‑(溴甲基)苯硼酸PBA溶液、 第五代聚酰胺 ‑胺树状大分子G5  PAMAM溶液进行混 合搅拌反应， 透析， 冷冻干燥， 得到第五代树状大分子 ‑苯硼酸G5.NH2‑PBA； (2)将甘露糖Man溶液、 第五代聚酰胺 ‑胺树状大分子G5  PAMAM溶液进行混合搅拌反应， 透析， 冷冻干燥， 得到第五代树状大分子 ‑甘露糖G5.NH2‑Man； (3)将G5.NH2‑PBA溶液、 G5.NH2‑Man溶液， 混合， 在搅拌条件下反应， 透析、 冷冻干燥， 得 到核‑壳超结构树状大分子 CSTD.NH2； (4)将CSTD.NH2的水溶液中滴加三乙胺， 室温搅拌反应， 继续滴加乙酸酐， 室温下继续搅 拌， 透析， 冷冻干燥， 得到乙酰 化的核‑壳树状大分子 CSTD.NHAc； (5)将CSTD.NHAc的水溶液和铜盐溶液混匀， 超声振荡10～15min， 超滤离心， 得到的产 物重新分散在水中， 得到包裹铜的核 ‑壳树状大分子 CSTD.NHAc ‑Cu(II)溶液； (6)将药物溶液CSTD.NHAc ‑Cu(II)溶液混合， 搅拌反应， 离心， 得到核壳结构树状大分 子包裹铜离 子/药物复合物。 3.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中溶液的溶剂均为二甲基 亚砜DMSO； 所述PBA和G5  PAMAM的摩尔比为35: 1～45： 1； 所述反应温度为50℃～60℃， 反应 时间为20～ 24h。 4.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中溶液的溶剂均为二甲基 亚砜DMSO； 所述甘露糖Man和 G5 PAMAM的摩尔比为35： 1～45:1； 所述反应温度为80℃～90 ℃， 反应时间为20～ 24h。 5.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中溶液的溶剂均为水； G5.NH2‑PBA和G5.NH2‑Man的摩尔比为1： 9～1： 10； 所述反应温度为50℃～60℃， 反应时间为 20～24h。 6.根据权利要 求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(4)中CSTD.NH2的水溶液中滴加 三乙胺， 室温搅拌反应30～45min后， 继续滴加乙酸酐， 室温下继续搅拌20～24h； 所述 CSTD.NH2、 三乙胺、 乙酸酐的摩尔比为1： 5 000～4500： 4500～4000。 7.根据权利要 求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5)中铜盐为CuCl2； 铜盐溶液浓 度为1.6～1.7mg/mL， 铜盐溶液的溶剂为水； 所述CSTD.NHAc和铜盐的摩尔比为1： 300～1： 350。 8.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(6)中药物为双硫仑DSF， 药物 溶液的溶剂为甲醇； CSTD.NHAc ‑Cu(II)溶液的溶剂为水； CSTD.NHAc ‑Cu(II)中的Cu(II)和 药物的摩尔比为1： 0.85～1： 1.15； 所述搅拌 反应为室温下搅拌 反应过夜。 9.一种权利要求1所述核 ‑壳结构树状大分子复合物在制备化疗和化学动力学联合治 疗肿瘤靶向药物中的应用。 10.一种权利要求1所述核 ‑壳结构树状大分子复合物在制备MR成像、 特异性靶向治疗 功能的纳米平台 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068443 A 2一种双响应的核 ‑壳结构树状大分子包裹铜离 子/药物复合物 及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于功能性复合物领域， 特别涉及一种双响应的核 ‑壳结构树状大分子包 裹铜离子/药物复合物及其制备和应用。 背景技术 [0002]乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因， 化疗在其综合治疗中占有十分重要 的地位。 乳 腺癌是女性最常见的恶性肿瘤， 占所有女性恶性肿瘤的2 4％， 每年全球新 发乳腺 癌约210万例， 占全球女性恶性肿瘤的1 1.6％， 严重影响女性患者的健康。 [0003]近年来， 肿瘤的持续增长促使人们不断研发新的有效的抗癌药物， 而新药研发是 一个漫长的过程， 需负担昂贵的经济成本， 并且在研发过程中容易出现频繁失败。 因此， 研 究人员将研究目标转向一些传统的低廉、 低毒和临床广泛应用的药物。 DSF又叫戒酒硫， 是 一种高效、 廉价、 安全的抗酗酒的药物， 近年来报道其具有广泛抗肿瘤作用， 然而关于它的 作用机制一直存在争议。 2017年， 来自丹麦的Jiri  Bartek教授及他的团队报道了DSF抗肿 瘤的潜在作用机制， 为D SF的临床应用奠定 了基础。 [0004]聚酰胺胺(PAMAM)树状大分子是目前研究得较为普遍和透彻的一类树状大分子， 是高度支化的单分散大分子， 具有独特的树状(tree ‑like)分支和紧凑的球面几何构型。 其 结构主要包含三个部分： 核、 内腔和外壳。 核心决定了树状大分子的三维形状， 内部的疏水 腔能够包裹疏水性抗癌药物如阿霉素和甲氧基雌二醇， 并且能够以持续的方式释放药物。 PAMAM树状大分子可通过支化单元逐步重复反应得到。 随着PAMAM树状大分子代数的增加， 其分子逐渐表现出高度分枝且呈球状， 表面分布着大量官能团， 具有疏水性的空腔。 然而， 用传统的方法合 成更高代的、 结构更精确的树状大分子时， 要重复的合成步骤太多， 反应控 制困难(PAMAM  G9树状大分子， 尺寸10nm， 需要18步反应)。 因此需找到一种简易、 快速、 可控 的合成方法获得具有高代 聚酰胺‑胺树状大分子。 有人使用表面氨基的较高代树状大分子 做核， 表面羧基的较低代树状大分子做壳， 通过ED C催化羧基与 氨基的反应， 构建核 ‑壳结构 的树状大分子(Uppuluri,et  al.Adv.Mater.,2 000,12(11):79 6‑800.)。 有人通过使用超分 子主客体化学的方法合成了一种低代数为壳， 高代数为核的核 ‑壳结构树状大分子(Feng   Chen,et al.J.Mater.Ch em.B.,2017,5,8459)。 然而所形成的核 ‑壳结构树状大分子在肿瘤 环境无法解离， 达到药物的响应性释放。 设计一种在肿瘤微环境下能够快速响应进而快速 释放药物的核 ‑壳结构树状大分子药物载体非常 关键。 [0005]检索国内外相关文献和专利结果表明： 利用苯硼酸脂键作用构建pH响应和ROS响 应的核‑壳超结构树状大分子用于药物载体的方法， 尚未 见报道。 发明内容 [0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种双响应的核 ‑壳结构树状大分子包裹铜离 子/药物复合物及其制备和应用， 克服现有技术无法在肿瘤微环境解离从而提高释放效率说　明　书 1/8 页 3 CN 115068443 A 3