(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210570964.4 (22)申请日 2022.05.24 (66)本国优先权数据 202110572562.3 2021.0 5.25 CN (71)申请人 成都中医药大学 地址 610000 四川省成 都市温江区柳台大 道1166号 (72)发明人 王栋　汪倩玉　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 肖雯　全学荣 (51)Int.Cl. A61K 31/5025(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A61K 39/395(2006.01) (54)发明名称 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其 制备方法和用途 (57)摘要 本发明提供了一种预防和/或治疗癌症的药 物组合物及其制备方法和用途， 属于化学医药领 域。 本发明首先提供了式I所示的化合物、 或其 盐、 或其异构体在制备p38激酶抑制剂中的用途。 还提供了式I化合物与肿瘤免疫治疗 药物联用预 防和/或治疗癌症。 式I化合物主要是帕纳替尼。 本发明研究发现帕纳替尼能够降低p38α激酶活 性， 显著降低S TAT1的磷酸化水平， 降低肿瘤细胞 表达CXCL1和CXCL2， 减少了MDSCs向肿瘤部位的 迁移和浸润， 减弱其对肿瘤微环 境的免疫抑制作 用， 最终抑制肿瘤细胞生长和迁移， 发挥预防或 治疗癌症的功效。 此外， 帕纳替尼与阻断PD ‑1/ PD‑L1免疫检查点的抗体药联合使用具有优异的 效果， 对于抗肿瘤有协 同增效的作用， 具有良好的应用前 景。 权利要求书3页 说明书8页 附图4页 CN 115381831 A 2022.11.25 CN 115381831 A 1.式I所示的化 合物、 或其盐、 或其异构体在制备p38激酶抑制剂中的用途： 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5分别独立选自氢、 C1～C6烷基。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特 征在于： 所述 化合物为帕纳替尼， 其结构如下： 3.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗 癌症， 和/或抑制肿瘤 细胞增殖、 生长、 迁移、 转移、 浸润、 侵 袭的药物； 优选地， 所述癌症为结肠癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 白血病、 肾癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 淋巴 癌、 胃癌。 4.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、 浸润的药物。 5.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞 p38 MAPK信号 通路及下游基因表达的药物； 优选地， 所述药物为抑制STAT1磷酸 化的药物； 和/或， 所述药物为抑制CXCL1、 CXCL2基因表达的药物； 更优选地， 所述药物为抑制STAT1  Ser727位 点磷酸化的药物。 6.一种预防和/或治疗癌症的药物 组合物， 其特征在于： 它是由权利要求1或2所述的化 合物、 或其盐、 或其异构体和肿瘤免疫 治疗药物组成。 7.根据权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于： 所述肿瘤免疫治疗药物为阻断PD ‑ 1/PD‑L1免疫检查 点的阻断剂； 优选地， 所述阻断P D‑1/PD‑L1免疫检查 点的阻断剂为 抗PD‑1抗体和/或抗P D‑L1抗体； 更优选地， 所述阻断PD ‑1/PD‑L1免疫检查点的阻断剂为派姆单抗、 纳武单抗、 阿特朱单权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115381831 A 2抗、 巴文西亚单抗、 德瓦鲁单抗中的一种或多种。 8.根据权利要求6或7所述的药物 组合物， 其特征在于： 权利要求1或2所述的化合物、 或 其盐、 或其异构体和肿瘤免疫 治疗药物的重量比为2:1～40 0:1。 9.一种权利要求6～8任一项所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于： 它包括如下 步骤： 按照重量比取权利要求1或2所述的化合物、 或其盐、 或其异构体和肿瘤免疫治疗药 物， 混合， 即可。 10.权利要求6～8任一项所述的药物组合物在制备p38激酶抑制剂中的用途； 优选地， 所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗癌症， 和/或抑制肿瘤细胞增殖、 生长、 迁 移、 转移、 浸润、 侵 袭的药物； 更优选地， 所述癌症为结肠癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 白血病、 肾癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 淋 巴癌、 胃癌。 11.根据权利要求10所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、 浸润的药物。 12.根据权利 要求10所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞p38   MAPK信号 通路及下游基因表达的药物； 优选地， 所述药物为抑制STAT1磷酸 化的药物； 和/或， 所述药物为抑制CXCL1、 CXCL2基因表达的药物； 更优选地， 所述药物为抑制STAT1  Ser727位 点磷酸化的药物。 13.一种预防和/或治疗癌症的药物制剂， 其特征在于： 它是由权利要求6～8任一项所 述的药物组合物为活性成分， 加上 药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。 14.一种预防和/或治疗癌症的联合用药物， 其特征在于： 它含有相同或者不同规格的 同时或者分别给药 的权利要求1或2所述的化合物、 或其盐、 或其异构体和肿瘤免疫治疗药 物， 以及药 学上可接受的载体。 15.根据权利要求14所述的联合用药物， 其特征在于： 所述肿瘤免疫治疗药物为阻断 PD‑1/PD‑L1免疫检查 点的阻断剂； 优选地， 所述阻断P D‑1/PD‑L1免疫检查 点的阻断剂为 抗PD‑1抗体和/或抗P D‑L1抗体； 更优选地， 所述阻断PD ‑1/PD‑L1免疫检查点的阻断剂为派姆单抗、 纳武单抗、 阿特朱单 抗、 巴文西亚单抗、 德瓦鲁单抗中的一种或多种。 16.根据权利要求14或15所述的联合用药物， 其特征在于： 权利要求1或2所述的化合 物、 或其盐、 或其异构体和肿瘤免疫 治疗药物的重量比为2:1～40 0:1。 17.权利要求1或2所述的化合物、 或其盐、 或其异构体和肿瘤免疫治疗药物联用在制备 p38激酶抑制剂中的用途； 优选地， 所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗癌症， 和/或抑制肿瘤细胞增殖、 生长、 迁 移、 转移、 浸润、 侵 袭的药物； 更优选地， 所述癌症为结肠癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 白血病、 肾癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 淋 巴癌、 胃癌。 18.根据权利要求17所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、 浸润的药物。 19.根据权利 要求17所述的用途， 其特征在于： 所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞p38  权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115381831 A 3