(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210607479.X (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 华侨大学 地址 362000 福建省泉州市丰泽区城东城 华北路269号 (72)发明人 刘源岗　王士斌　龙瑞敏　史林融　 (74)专利代理 机构 厦门市首创君 合专利事务所 有限公司 3 5204 专利代理师 秦彦苏 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 47/58(2017.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/704(2006.01) (54)发明名称 用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智能酸响应 性自组装复合纳米载药体系及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了用于肿瘤光热/化疗协同治疗 的智能酸响应性自组装复合纳米载药体系及其 制备方法和应用。 复合纳米载药体系的普鲁士蓝 纳米粒子PB  NPs可以同时作为药物载体及光热 治疗的光热剂， 利用静电相 互作用将PEI修饰在 PB NPs表面得到PB@PEI  NPs， 之后将可以智能响 应酸性条件而通过分子间氢键自组装的多金属 氧酸盐量子点POM  NPs和PB@PEINPs通过静电吸 附作用制备复合纳米 材料PB@PEI ‑POM NPs， 最后 负载化疗药物盐酸阿霉素DOX得到复合纳米载药 体系PB@PEI ‑POM‑DOX NPs。 本发明具有良好的光 热/化疗协 同治疗肿瘤的效果， 并能在肿瘤组织 中实现“由小变大 ”从而延长纳米体系在肿瘤部 位停留时间， 达到更好的治疗效果， 有望成为一 种新型的高效协同抗癌药物递送系统， 因而具有 实用性及广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 114949252 A 2022.08.30 CN 114949252 A 1.一种用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智能酸响应性自组装复合纳米载药体系， 其特 征在于： 所述复合纳米载药体系包括普鲁士蓝纳米粒， 所述普鲁士蓝纳米粒上通过聚乙烯 亚胺连接有 多金属氧酸盐量子点， 并负载有盐酸阿霉素。 2.根据权利要求1所述的用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智能酸响应性自组装复合纳 米载药体系， 其特 征在于： 所述复合纳米载 药体系的粒径为80～120nm。 3.一种权利要求1所述的用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智能酸响应性自组装复合纳 米载药体系的制备 方法， 其特 征在于： 包括： 1)合成普鲁士蓝纳米粒； 2)将聚乙烯亚胺通过静电吸附作用修饰于普鲁士蓝纳米粒， 得到聚乙烯亚胺修饰的普 鲁士蓝纳米粒； 3)制备多金属氧酸盐量子点； 4)将多金属氧酸盐量子点与聚乙烯亚胺修饰的普鲁士蓝纳米粒通过静电相互作用制 备得到复合纳米材 料； 5)将盐酸阿霉素通过静电吸附作用负载到复合纳米材 料， 得到复合纳米载 药体系。 4.根据权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2)中， 将pH  4.8～5.2的聚乙 烯亚胺水溶液滴加于普鲁士蓝纳米粒 的水分散液中， 搅拌， 离心， 洗涤， 得到聚乙烯亚胺修 饰的普鲁士蓝纳米粒。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2)中， 所用聚乙烯亚胺水溶 液的浓度为1 1～13mg/mL。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤3)中， 钼酸铵、 磷酸二氢钠和 L‑抗坏血酸在水中反应后， 加入乙醇沉淀， 离心， 洗涤， 得到多金属氧酸盐量子点。 7.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤4)中， 聚乙烯亚胺修饰的普 鲁士蓝纳米粒的水分散液与多 金属氧酸盐量子点的水分散液混合均匀， 离心， 洗涤， 得到复 合纳米材 料。 8.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤5)中， 在复合纳米材料的水 分散液中加入盐酸阿霉素， 得到复合纳米载 药体系。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤5)中， 盐酸阿霉素与复合纳 米材料的投药比例为1： 1～3 。 10.一种用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智 能酸响应性自组装复合纳米载药体系在制 备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114949252 A 2用于肿瘤 光热/化疗协同治疗的智能酸响应性自组装复合纳 米载药体系及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技 术领域， 具体涉及药物纳米载体技 术。 背景技术 [0002]光热疗法(PTT)是指 通过近红外激光(NIR)照射光热剂， 光热剂吸收NIR， 并将 光转 化为热， 从而杀死肿 瘤细胞。 然而， 由于NIR激光穿透深度的限制， 单独利用PTT难以杀死深 层肿瘤细胞， 且仍受到NI R穿透深度低以及 对肿瘤复发缺乏长期疗效的 限制。 为了提高治疗 效果， 目前将光热疗法和化疗联合治疗肿瘤的方法受到 关注。 然而， 由于增强通透性和保留 (EPR)效应差以及单核吞噬细胞系统(例如肝脏/脾脏)会非特异 性地摄取纳米粒子， 导致纳 米粒子在肿瘤组织中的积累较低等原因， 光热联合化疗的方法目前临床疗效并不理想。 因 此， 还有必要对其进一 步改进。 发明内容 [0003]本发明的目的在于克服现有技术的不足之处， 提供了用于肿瘤光热/化疗协同治 疗的智能酸响应性自组装复合纳米载 药体系及其制备 方法和应用。 [0004]为实现本 发明的目的， 本 发明的技术方案是： 采用水热溶剂法制备PB  NPs， 在此基 础上， 利用静电相互作用将高分子聚合物PEI修饰到PB  NPs， 得到PB@PEI  NPs， 实现电位由 负到正的翻转； 采用不良溶剂沉淀法制备量子点POM  NPs， 通过静电吸附作用将POM  NPs和 PB@PEI NPs制备得到复合纳米材料PB@PEI ‑POM NPs， 最后将化疗药物DOX负载到上述复合 纳米材料上， 得到复合纳米载药体系PB@PEI ‑POM‑DOX NPs， 考察该复合纳米载药体系的生 物相容性及抗肿瘤效果。 [0005]具体地： [0006]本发明解决其 技术问题所采用的技 术方案之一是： [0007]一种用于肿瘤光热/化疗协同治疗的智能酸响应性自组装复合纳米载药体系， 所 述复合纳米载药体系(PB@PEI ‑POM‑DOX NPs)包括普鲁士蓝纳米粒(PB  NPs)， 所述普鲁士蓝 纳米粒(PB  NPs)上通过聚乙烯亚胺(PEI)连接有多金属氧酸盐量子点(POM  NPs)， 并负载有 盐酸阿霉素(DOX)。 [0008]进一步地， 所述复合纳米载 药体系的粒径为80～120nm， 例如约为90nm。 [0009]本发明的纳米体系是根据普鲁士蓝纳米粒子(PB  NPs)可以作为药物载体及光热 治疗的光热剂， 以及多金属氧酸盐(POM  NPs)可以智能响应酸性条件而自组装成尺寸较大 的纳米结构， 而将POM  NPs和PB NPs通过聚乙烯亚胺(PEI)制备成复合纳米材料， 最后将化 疗药物盐酸阿霉素(DOX)负载到上述复合纳米材料上， 构建 复合纳米载药体系， 达到更好的 抗肿瘤效果。 [0010]所述复合纳 米载药体系， 能够实现化疗/光热协同治疗肿瘤， 并能在肿瘤组织中实 现“由小变大 ”从而延长纳米体系在肿瘤部位停留时间， 达到更好的治疗效果。 本发明提出说　明　书 1/8 页 3 CN 114949252 A 3