(19)国家知识产权局
(12)发明 专利申请
(10)申请公布号
(43)申请公布日
(21)申请 号 202210945615.6
(22)申请日 2022.08.08
(71)申请人 江苏慧聚药业股份有限公司
地址 226123 江苏省南 通市海门区三厂街
道青化路18号
(72)发明人 邹平 左呈露 吴忠平 沈烨冰
(51)Int.Cl.
G01N 30/02(2006.01)
G01N 30/06(2006.01)
G01N 30/54(2006.01)
G01N 30/72(2006.01)
(54)发明名称
GC-MS/MS联用测定醰露替尼中游离肼的方
法
(57)摘要
本发明提供了GC ‑MS/MS联用检测醰露替尼
中游离肼的方法。 通过本发明所述方法, 能够有
效地检测药物 醰露替尼中游离肼的含量。 本发明
所述方法操作简单、 检测限度低、 精确度高, 重复
性好, 可用于醰露替尼生产的质量控制。 具体是
游离肼在苯甲酸和乙二胺四乙酸二钠条件下与
丙酮衍生成二丙酮腙使用顶空气相质谱仪联用
仪EI源进行检测, 定量离 子97, 定性离 子112。
权利要求书2页 说明书6页 附图2页
CN 115267002 A
2022.11.01
CN 115267002 A
1.一种醰露替尼中游离肼的分析 方法, 其特 征在于, 具体包括如下步骤:
A.衍生化
将游离肼对照品溶液或醰露替尼供试品溶液放入顶空瓶中, 加入衍生化试剂, 混合均
匀, 进行衍 生, 生成二丙酮腙, 反应式见式I:
(1)衍生化试剂:
称量适量的苯甲酸固体, 适量的N ‑甲基吡咯烷酮溶解, 加入一定体积的丙酮, 混合均匀
后, 即为衍生化试剂; 苯甲酸的浓度为0.05mg/mL~ 0.5mg/mL之间, 丙酮的浓度为0.05mL/mL
~0.5mg/mL之间;
(2)取适量的游离肼对照品, 加入0.5mg/mL~2.0mg/mL的EDTA二钠溶液溶解, 各取一定
体积的含游离肼对照品EDTA二钠溶液和衍生化剂放入顶空瓶中, 混合均匀, 作为对照品溶
液;
(3)取适量的醰露替尼供试品, 加入0.5mg/mL~2.0mg/mL的EDTA二钠溶液溶解, 各取一
定体积的含醰露替尼供试品EDTA二钠溶液和衍生化剂放入顶空瓶中, 加入顶空瓶中, 混合
均匀, 作为供 试品溶液;
B.GC‑MS/MS条件为:
所述方法是利用GC ‑MS/MS联用检测方法进行的, 其色谱条件为:
气相色谱柱选用石英毛细管色谱柱, 以惰性气体为气源, 柱子采取程序升温模式, 分流
模式, EI检测器, 其中所述惰性气体选择氦气, 所述石英毛细管色谱柱30m~60m之间, 柱径
为0.25mm~0.53mm, 涂层厚度在0.25um~3um之间, 当所述载气气源是氦气时, 程序升温的
条件为: 起始温度为40℃~60℃, 以5℃ ~20℃/min, 最后温度为120℃ ~200℃, 维持的时间
为2~10min, 再以20℃~40℃/min, 升至180℃~2 60℃, 维持的时间为3 ‑10min, 线速度为15
~50cm/s; 顶空温度为85 ‑120℃, 震摇时间为10 ‑50min, 定量环平衡温度80 ‑130℃, 传输线
平衡温度10 5‑120℃;
C.质谱条件为:
离子源为EI源。 离 子源温度20 0‑220℃, 离子源接口温度210 ‑230℃, 溶剂
切除时间5.5mi n, 质谱采集时间5.5 ‑15min, 采集模式SIM, 定量离 子97,
定性离子112。
2.根据权利要求1(A)所述的方法, 对照品和供试品的配样溶剂为EDTA二钠溶液, 浓度
为0.5mg/mL~ 2.0mg/mL, 优选1.0mg/mL。
3.根据权利要求1(A)所述的方法, 其特征在于, 在衍生化试剂中, 苯甲酸的浓度为
0.05mg/mL~ 0.5mg/mL之间, 优选0.1mg/mL; 丙酮的浓度为0.05mL/mL~ 0.5mg/mL之间, 优选
0.1mL/mL。
4.根据权利1(A)所述的方法, 其特征在于, 衍生的温度控制在30~40℃之间.优选35
℃。权 利 要 求 书 1/2 页
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CN 115267002 A
25.根据权利1(B)所述的方法, 其特征在于, 所述石英毛细管色谱柱长度为30m, 柱径为
0.32mm, 涂层厚度为1.8um。
6.根据权利要求1(B)所述的方法, 其特征在于, 程序升温为: 起始温度为50℃, 升温速
率为15℃/min, 最终温度为150℃, 维持5分钟, 再以升温速率为30℃/min, 最终温度为220
℃, 维持5mi n; 线速度为3 0cm/s。
7.根据权利要求1(B)所述的方法, 其特 征在于, 分流模式, 分流比为5:1~3 0:1。
8.根据权利要求1(B)所述的方法, 其特征在于, 顶空温度为85 ‑120℃, 震摇时间为10 ‑
50min, 定量环 平衡温度80 ‑130℃, 传输线平衡温度10 5‑120℃。
9.根据权利要求1(C)所述的方法, 离 子源参数为:
离子源: EI源
电压: 3.8~4.5kV
离子源温度: 20 0‑220℃
离子源接口温度210 ‑230℃, 溶剂切除时间5.5mi n, 质谱采集时间5.5 ‑15min,
采集模式SIM, 定量离 子97, 定性离 子112。
10.一种用GC ‑MS/MS联用测定醰露替尼中游离肼的方法, 其特 征在于, 包括以下步骤:
(1)称量适量的苯甲酸固体, 加入适量的N ‑甲基吡咯烷酮溶解, 加入一定体积的丙酮,
混合均匀后, 即为衍生化试剂。 在衍生化试剂中, 苯甲酸的浓度为0.05mg/mL~0.5mg/mL之
间; 丙酮的浓度为0.0 5mL/mL~0.5mg/mL之间。
(2)取适量的游离肼对照品, 加入0.5mg/mL~2.0mg/mL的EDTA二钠溶液溶解后, 移取适
量体积的含游离肼对照品EDTA 二钠溶液和衍生化试剂适量, 放入顶空瓶中, 混合均匀, 作为
对照品溶 液; 含游离肼对照品0.01mg/mL~0.1mg/mL之间。
(3)取适量的醰露替尼供试品, 加入0.5mg/mL~2.0mg/mL的EDTA二钠溶液溶解, 移取适
量体积的含醰露替尼供试品EDTA 二钠溶液和衍生化试剂适量, 放入顶空瓶中, 混合均匀, 作
为供试品溶液; 醰露替尼供 试品的量在20mg~10 0mg之间。
(4)取肼对照品溶液和醰露替尼供试品溶液1mL注入GC ‑MS/MS质谱联用仪, 按照B和C所
述的色谱条件和质谱条件进行检测, 记录色谱图。
(5)根据步骤(4)中所得到的色谱图, 利用外标法计算醰露替尼原料药中游离肼的含
量。权 利 要 求 书 2/2 页
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专利 GC-MS MS联用测定醰露替尼中游离肼的方法
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