(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211051615.8 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 深圳微芯生物科技股份有限公司 地址 518057 广东省深圳市南 山区西丽 街 道曙光社区智谷产业园B栋21F-24F (72)发明人 李志斌　山松　周游　杨千姣　 鲁先平　 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4406(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) (54)发明名称 一种TRKA(G66 7C)和FLT3靶点抑制剂及其与 西达本胺的组合物 (57)摘要 本发明公开了如式(I)所示的TRKA(G66 7C)、 FLT3和FLT3(D835Y)靶 点抑制剂N ‑[4‑(6‑氟‑1H‑ 2‑苯并咪唑基)苄基] ‑(E)‑3‑(3‑吡啶)丙烯酰 胺、 其制备方法、 包含其与西达本胺的药物组合 物及其应用。 本发明通过深入研究发现， 其具有 优异的TRKA(G667C)和 FLT3激酶抑制作用， 与西 达本胺联用具有预料不到的协同增效作用。 本发 明还提供了将其作为西达本胺片中有关物质检 查的对照品的用途， 以对西达本胺片进行质量控 制。 权利要求书1页 说明书9页 附图1页 CN 115322171 A 2022.11.11 CN 115322171 A 1.式(I)所示的化合物N ‑[4‑(6‑氟‑1H‑2‑苯并咪唑基)苄基] ‑(E)‑3‑(3‑吡啶)丙烯酰 胺或其药 学上可接受的盐： 2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物 的制备方法， 其特征在于， 由西达本胺与 酸进行反应而得。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述酸包括无机酸和有机酸， 优选的， 由西达本胺与盐酸进行反应而得： 4.一种药物 组合物， 其包含根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接 受的盐， 以及药 学上可接受的载体。 5.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防 和/或治疗与TRK和/或FLT3靶点相关的疾病的药物中的用途。 6.根据权利要求5所述的用途， 优选的， 所述疾病为与TRKA(G667C)和/或FLT3和/或 FLT3(D835Y)靶点相关的疾病， 更优选的， 所述疾病包括肿瘤。 7.一种药物 组合物， 其包含根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接 受的盐， 以及西达 本胺。 8.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐用作标准品或对 照品的用途。 9.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在含有西达本胺 的制剂的质量控制中的用途。 10.根据权利要求9所述的用途， 其中， 所述含有西达 本胺的制剂为西达 本胺片。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115322171 A 2一种TRKA(G6 67C)和FLT3靶点抑制剂及其与西达本胺的组 合物 技术领域 [0001]本发明属于药物领域， 具体涉及一种TRKA(G667C)和FLT3靶点抑制剂及其与西达 本胺的组合物。 背景技术 [0002]TRK(Tropomyosin ‑Related Kinase， 原肌球蛋白相关激酶)是一类神经营养因子 受体， 属于受体酪氨酸激酶家族， 包括TRKA、 TRKB和TRKC  3个亚型， 分别由NTRK1、 NTRK2和 NTRK3基因编码。 当NTRK基因与其他基因发生融合时， 能够诱导受体的二聚化和磷酸化， 导 致TRK的高表达或者TRK活性持续升高， 并激活下游PI3K/Akt/mTOR、 PLCγ和Ras/Raf/MEK/ ERK信号级联通路， 从而调控着肿瘤 细胞的生长、 增殖、 侵 袭、 迁移、 血 管生成及耐药性。 [0003]TRK信号通路的改变主要包括基因融合、 蛋白过度表达、 单核苷酸改变和剪接变 异。 其中， NTRK基因融合是最明确的致癌驱动因素， 其在各类型成人和儿科肿瘤中均可发 现。 在患有先天性肾瘤、 婴儿肉瘤、 唾液腺癌(MASC)和分泌型乳腺癌的患者中， NTRK基因融 合的发生率高于90％； 在患有乳头状甲状 腺癌、 胃肠道间质瘤肿瘤、 Spitzoid黑色素瘤的患 者中， NTRK基因融合的发生率位于5％到25％之间； 其他多数肿瘤患者中， NTRK基因融合的 发生率低于5％。 [0004]已上市第一代TRK抑制剂共有2个， 即拉罗替尼和恩曲替尼。 2018年， 拉罗替尼 (larotrectinib)于美国上市， 用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的 成人和儿童患者。 2019年， 恩曲替尼(Entrectinib)于美国上市， 用于治疗携带NTRK基因融 合的晚期或复发性实体瘤的成人和儿童患者及 携带ROS1重排阳性的转移性 NSCLC患者。 [0005]然而， 第一代TRK抑制剂使用后可发生在靶耐药。 在不同的癌种中， 报道比较多的 有TRKA G595R、 G6 67C、 F589L 等及TRKC G623R、 G696A等。 [0006]FLT3(FMS ‑like酪氨酸激 酶3)属于 Ⅲ型受体酪氨酸激 酶家族， 其蛋白结构包括5个 免疫球蛋白样结构域组成的胞外区， 1个跨膜区， 1个近膜 区以及胞内由激酶插入区分隔而 成的2个酪氨 酸激酶区。 通常当FLT3配体结合于FLT3时随后激活多重信号通路， 包括信号转 导和转录激活因子5(STAT5)， Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3 ‑激酶 (PI3K)/AKT途径。 FLT3在造血细胞的增殖， 分化和凋亡中具有十分重要的作用。 [0007]第一代FLT3抑制剂， 包括坦度替尼(tandutinib)、 舒尼替尼(sunitinib)、 米哚妥 林(midostaurin)、 来他替尼(lestaurtinib)和索拉非尼(sorafenib)等。 由于一代FLT3抑 制剂最初并未针对活化的FLT3激酶进 行敏感性和选择性筛选， 因此更高的选择性和更强的 抑制活性的二代FLT3抑制剂被开发出来， 其中， 吉瑞替尼(Gilteritinib)、 奎扎替尼 (Quizartinib)和Cren olanib(CP‑868596)已在日本、 欧洲和美国获批用于临床。 [0008]然而， FLT3抑制剂耐药的出现限制了其临床疗效的进一 步提高。 [0009]由此可见， 尽管TRKA抑制剂和FLT3抑制剂的发现为肿瘤治疗作出了贡献， 极大地 挽救了患者的生命， 但是耐药不可避免的出现了， 最终导致疾病的进展， 限制了其临床应说　明　书 1/9 页 3 CN 115322171 A 3