(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202211050071.3 (22)申请日 2022.08.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 115128194 A (43)申请公布日 2022.09.30 (73)专利权人 天津辰欣药物研究有限公司 地址 300457 天津市滨 海新区洞庭路2 20号 天津国际生物医药联合研究院 (72)发明人 孙颖倩　王雪芳　黄畅　王倩　 郑亚珍　刘蕊　 (74)专利代理 机构 天津市尚仪知识产权代理事 务所(普通 合伙) 12217 专利代理师 李烨 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01)G01N 30/06(2006.01) 审查员 刘欢 (54)发明名称 一种利用气相色谱法测定布立西坦起始物 料中杂质的方法 (57)摘要 本发明公开了一种利用气相色谱法测定布 立西坦起始物料中杂质的方法。 包括： a、 配制系 统适用性溶液； b、 配制供试品溶液； c、 配制对照 品溶液； d、 设置气相色谱仪参数； e、 进行气相色 谱检测， 然后获取图谱， 根据供试品溶液图谱与 系统适用性溶液判断是否有杂质 2‑氨基丁腈盐 酸盐的存在， 根据供试品溶液图谱与对照品溶液 图谱比对， 获得杂质2 ‑氨基丁腈盐酸盐的含量。 本发明的有 益效果是： 通过氢氧化钠将2 ‑氨基丁 腈盐酸盐转化为2 ‑氨基丁腈， 再通过有机 溶剂进 行萃取， 从而实现采用气相色谱法进行分离检测 的目的。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 115128194 B 2022.11.29 CN 115128194 B 1.一种利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： a、 称取布立西坦起始物料S ‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐和2 ‑氨基丁腈盐酸盐， 向称取后的布 立西坦起始物料S ‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐和2 ‑氨基丁腈盐酸盐中加入0.1mol/L的氢氧化钠 溶液并搅拌均匀，  2‑氨基丁腈盐酸盐与氢氧化钠发生反应， 生成2 ‑氨基丁腈， 将其配制成 含S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐为100mg/ml， 含2 ‑氨基丁腈为0.1mg/ml的溶液； 再加入有机溶剂 进行萃取， 充分振摇， 取 上层， 即得系统适用性溶 液； b、 称取布立西坦起始物料S ‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐， 向称取后的布立西坦起始物料S ‑2‑ 氨基丁酰胺盐酸盐中加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液并搅拌均匀， 配制成含布 立西坦起始物 料S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐为100mg/ml的溶液； 再加入有机溶剂进行萃取， 充分振摇， 取上 层， 即得供试品溶液； c、 称取2‑氨基丁腈盐酸盐， 向称取后2 ‑氨基丁腈盐酸盐中加入0.1mol/L的氢氧化钠 溶 液并搅拌均匀， 将其配制2 ‑氨基丁腈的0.1mg/ml溶液； 再加入有机溶剂进行萃取， 充分振 摇， 取上层， 即得对照品溶 液； d、 设置气相色谱仪参数， 进样口温度为210℃～230℃， 载气流速为0.8  ml/min～ 1.2ml/min， 升温程序为初始温度30℃～45 °C， 维持1min～2min， 以每分钟5 °C～15°C的升温 速率至100 °C， 再以每分钟16 °C～25°C的升温速率至240 °C， 维持1min～ 3min， 检测器温度为 240°C～260℃， 分流比为10:1～ 20:1； e、 分别将系统适用性溶液、 供试品溶液和对照品溶液， 在步骤d条件下进行气相色谱检 测， 然后获取图谱， 根据供试品溶液图谱与系统适用性溶液判断是否有杂质2 ‑氨基丁腈盐 酸盐的存在， 根据供试品溶液图谱与对照品溶液图谱比对， 获得杂质2 ‑氨基丁腈盐酸盐的 含量。 2.如权利要求1中所述利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法， 其特征 在于： 步骤a、 步骤b和步骤c中的所述有机溶剂为正己烷、 正庚烷、 二氯甲烷或乙酸乙酯中的 一种或几种。 3.如权利要求1中所述的利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法， 其特 征在于： 步骤e中， 所述系统适用性溶 液、 供试品溶液和对照品溶 液的进液量 为1 μl～3 μl。 4.如权利要求1中所述的利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法， 其特 征在于： 步骤d中， 进样口温度为220℃， 载气流速为1ml/min， 升温程序为初始温度40 °C， 维 持1.5min， 以每分钟10 °C的升温速率至100 °C， 再以每分钟20 °C的升温速率至240 °C， 维持 2min， 检测器温度为25 0℃， 分流比为10:1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115128194 B 2一种利用气相色谱法测定 布立西坦起始物料 中杂质的方 法 技术领域 [0001]本发明涉及气相色谱分析领域， 具体涉及 一种利用气相色谱法测定布立西坦起始 物料中杂质的方法。 背景技术 [0002]布立西坦 （brivaracetam） 为左乙拉西坦结构 衍生物， 是治疗部分性癫痫发作的新 药， 主要通过与突触囊泡糖蛋白2a （synapticvesicle  glycoprotein  2a， SV2A） 结合发挥抗 癫痫作用， 另外也可影响钠通道及γ ‑氨基丁酸A受体 （GABAA） 等。 布立西坦和左乙拉西坦的 结构非常相似， 都属于吡咯烷酮衍生物， 仅仅是布立西坦在吡 咯烷烃的4位上连接了一个正 丙基。 [0003]布立西坦对于突触前SV2A的亲和力比左乙拉西坦高约15～30倍， 在高频兴奋状态 下 （如癫痫发作时） 的突触抑制能力比左乙拉西坦 强100倍。 布 立西坦具有生物利用度较高， 达峰时间较短的特点。 反复给药后1周内达到稳定血药浓度， 且食物对其吸收无影响。 布立 西坦良好的药理学活性、 临床疗效及安全性使其有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫 药物， 布立西坦结构式如下： [0004] [0005]S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐是合成布立西 坦原料药的关键起始物料， 2 ‑氨基丁腈为生 成S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的关键中间体， 如果去除不完全， 将引入到原料药终产品中， 从而 会影响药物的纯度和质量。 因此实现分离测定起始物料中的杂质， 可以减少反应过程中杂 质的生成， 对其质量控制方面具有重要的意 义。 [0006]2‑氨基丁腈一般以盐酸盐形式存在， S ‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐和2 ‑氨基丁腈的结构 式如下： [0007]                      [0008]S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐                        2‑氨基丁腈 [0009]因为S‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的紫外吸收弱， 且在盐酸盐状态下沸点高， 常规的检 测手段无法实现检测目的。 发明内容 [0010]本发明的目的在于提供一种的利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的说　明　书 1/6 页 3 CN 115128194 B 3