(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210935213.8 (22)申请日 2022.08.05 (71)申请人 华润双鹤药业股份有限公司 地址 100102 北京市朝阳区望京利泽 东二 路1号 (72)发明人 赵晓亚　常艳　脱美雪　郑文惠　 郑永亮　刘沫毅　翟建国　马红敏　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 王儒 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/74(2006.01) (54)发明名称 一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构 体的定性和定量检测方法 (57)摘要 本发明属于药物分析检测技术领域， 具体涉 及一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体 的定性和定量检测方法。 本发明建立了一种匹伐 他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的定性和定 量检测方法， 可以有效分离匹伐他汀钙喹啉母核 及其邻位和间位异构体， 是控制匹伐他汀钙喹啉 母核邻位和间位异构体的可推广的方法， 解决了 目前无法检测喹啉母核邻位和间位异构体杂质 的现状。 本发明的检测方法专属性强、 灵敏度高、 准确度和耐用性好， 满足检测要求， 可 以有效监 控匹伐他汀钙喹啉母核中的邻位和间位异构体 杂质。 权利要求书1页 说明书11页 附图3页 CN 115290791 A 2022.11.04 CN 115290791 A 1.一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的定性检测方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： 将待测供 试品用稀释剂溶解， 得到供 试品溶液； 将所述供试品溶液进行液相色谱分析， 得到液相色谱图， 根据所述液相色谱图与预定 的标准谱图进行对比， 确定所述匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的种类； 所述液相色谱分析的条件 包括： 色谱柱： WatersXTer raRP18； 流动相A为14～16mmol/L醋酸铵溶液， 所述流动相A的pH值为2.5～2.8； 流动相B 为甲醇 与异丙醇 的混合溶液， 所述流动相B中甲醇与异丙醇的体积比为88～92:8～12； 等度洗脱， 所述流动相A与流动相B的体积比为 49～51:49～51； 流速： 0.1～0.3mL/mi n； 检测波长： 243～ 248nm； 柱温： 25～3 5℃； 进样量： 1～ 2 μL； 运行时间： 140～16 0min。 2.根据权利要求1所述的定性检测方法， 其特征在于， 所述供试品溶液的浓度为0.9～ 1.1mg/mL。 3.根据权利要求1或2所述的定性检测方法， 其特征在于， 所述稀释剂为甲醇的水溶液， 所述甲醇的水 溶液中甲醇的体积分数为5 0～70％。 4.根据权利要求1所述的定性检测方法， 其特 征在于， 所述 流动相A的pH值 为2.7。 5.根据权利要求1所述的定性检测方法， 其特征在于， 所述流动相A与流动相B的体积比 为50:50。 6.根据权利要求1所述的定性检测方法， 其特 征在于， 所述柱温为3 0℃。 7.根据权利要求1所述的定性检测方法， 其特征在于， 所述色谱柱的规格为4.6mm × 250mm， 3.5 μm。 8.一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的定量检测方法， 其特征在于， 根据权 利要求1～7任一项所述的定性检测方法确定所述匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体 的种类后， 采用面积归一化法或外标法， 得到所述匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体 的含量。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115290791 A 2一种匹伐他汀钙喹啉母核 邻位和间位异构体的定性和定量 检 测方法 技术领域 [0001]本发明属于药物分析检测技术领域， 具体涉及一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间 位异构体的定性和定量检测方法。 背景技术 [0002]匹伐他汀钙化学名为(+) ‑双‑{(3R,5S,6E) ‑7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉 基]‑3,5‑二羟基‑6‑烯庚酸}单钙盐， 作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG ‑CoA)还原酶抑制 剂， 临床用于治疗高脂血症。 [0003]常见的匹伐他汀钙的喹啉母核膦盐的制 备以邻氨基苯甲酸为原料， 经氯化、 傅克 烷基化、 缩合、 还原、 取代以及与三苯基膦成盐得到。 其中傅克烷基化反应中除了对位的目 标物外， 不可避免的产生间位和邻位的异构体， 间位和邻位的异构体， 通过witting反应引 入到匹伐他汀钙的生产工艺， 直接参与后续合 成工艺， 产物极性和匹伐他汀钙中间体接近， 在后续工艺中很难清除， 最终转化成匹伐他汀钙成品的邻位和间位的异构体杂质。 匹伐他 汀钙的喹啉母核膦盐结构式如下式： [0004] [0005]原料药生产企业若选择喹啉母核作为起始物料或者关键中间体， 基于源头控制和 过程控制的理念， 应针对性的建立控制 邻位和间位异构体的内控方法和标准。 目前， 关于匹 伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的检测方法在公开的文献中均未报道。 因此， 亟需建 立一种可以检测匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的检测方法。 发明内容 [0006]本发明的目的在于针对现有问题， 提供一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构 体的定性和定量检测方法。 本发明的检测方法， 可以有效分离匹伐他汀钙喹啉母核及其邻 位和间位异构体， 是控制匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的可推广的方法。 [0007]为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技 术方案： [0008]本发明提供了一种匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的定性检测方法， 包括 以下步骤： [0009]将待测供 试品用稀释剂溶解， 得到供 试品溶液； [0010]将所述供试品溶液进行液相色谱分析， 得到液相色谱图， 根据所述液相色谱图与 预定的标准谱图进行对比， 确定所述匹伐他汀钙喹啉母核邻位和间位异构体的种类； [0011]所述液相色谱分析的条件 包括：说　明　书 1/11 页 3 CN 115290791 A 3