(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210850555.X (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 南京诺源医疗器 械有限公司 地址 211514 江苏省南京市六合区南京四 桥经济园府前南路18号 (72)发明人 蔡惠明　朱雄　丁烨　陆珍贞　 佘波　 (74)专利代理 机构 北京德崇智捷知识产权代理 有限公司 1 1467 专利代理师 王斌 (51)Int.Cl. C07D 209/60(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) (54)发明名称 一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明属医药领域， 具体涉及一种吲哚菁 绿 降解杂质及其制备方法和应用； 本发 明提供了一 种具有如式 （I） 所示结构的吲哚菁类染料降解杂 质。 本发明首次制备了化合物I， 其是吲哚菁绿 （ICG） 降解杂质， 在吲哚菁绿原料药和冻干制剂 注射用吲哚菁绿的存放过程中均会产生， 在自制 制剂、 原研药 （IC ‑Green； Akorn,Inc. ） 、 日本上市 产品 （DIAGNOGREEN； 第一三共株式会社） 中均有 检出该杂质， 且该杂质有增长趋势。 所述式I化合 物， 为ICG中该杂质的研究提供对照品， 为ICG的 质量控制提供物质基础， 便于对ICG进行质量控 制。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 115010648 A 2022.09.06 CN 115010648 A 1.一种化 合物， 其结构式如式I所示： 其中， X是氢、 钠或钾。 2.如权利要求1所述 化合物， 其特 征在于钠或钾与化 合物I的配比为a， 其中0＜a≤1。 3.如权利要求1所述的化合物， 其特征在于所述的化合物的晶型X射线粉末衍射的特征 峰为衍射角2 θ 的位置为3.580 3。 4.如权利要求1 ‑3任意一项所述化合物的制备方法， 其特征在于以式II化合物为原料， 发生降解反应， 制备 得到化合物I。 R1为氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 炔基、 芳香基、 含杂原子基团中任一种或这些基团的组合； R2为氢、 钠和 钾； 钠或钾与化 合物II配比为b， 其中0＜b≤1。 5.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 降解反应溶剂为水或有机溶剂， 在碱、 热 任一种或其组合条件下进行， 其中所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或乙腈。 6.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于所述碱为无机碱或有机碱中的任一种或 其组合； 反应温度为0℃至 300℃。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于所述化合物I的分离、 纯化方法为重结 晶、 制备液相分离精制的任一种或其组合； 所述重结晶的溶剂为醇类， 所述的醇类为乙醇、 甲醇、 异丙醇、 正丁醇的任一种或其组合； 所述的制备液相分离条件， 流动相为甲醇 ‑水、 乙 腈‑水或甲醇 ‑乙腈‑水中的一种， 进行等度或梯度洗脱； 紫外检测波长为210～40 0nm。 8.根据权利要求1 ‑3任意一项所述 化合物在吲哚菁绿中杂质检测中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115010648 A 2一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属医药领域， 具体涉及一种吲哚菁绿降解杂质及其制 备方法和应用。 具体 涉及质量控制时作为杂质对照品的用途。 背景技术 [0002]吲哚菁染料是非常重要的一类近红外染料， 目前已合成且应用的菁染料大部分都 是吲哚类菁染料， 与其他类的杂菁染料相比， 吲哚类菁染料具有高的荧光量子产率， 较大的 摩尔消光系数、 无荧光背景， 良好的荧光性能、 可调谐范围大的吸收波长等优良的光学性 质； 具有相对较高的化学稳定性和光稳定性； 因此被广泛用于肿瘤靶向治疗、 蛋白标记、 痕 量金属离 子检测等 生物方面 [0003]吲哚菁绿(ICG)是一种水溶性三碳菁 染料， 于1955年由柯达研究实验 室开发， 并于 1956年得到了美国食品和药物管理局的批准用于医学诊断。 随着诊断仪器的不断迭代更 新， 吲哚菁绿等菁类染料 结合探针， 正在被 应用在更广泛的医疗和生物等领域。 [0004]吲哚菁绿(ICG)作为第一波被开发的吲哚菁类染料被用于肿瘤和 血管造影剂， 其 原料药及注射用吲哚菁绿的质量标准(美 国药典和中华人民共和国药典)中均未收载明确 的工艺杂质和降解杂质， 在相关文献中， 亦无明确的杂质检出情况报道。 [0005]药物中工艺杂质和降解杂质， 将直接影响药物的有效性和安全性。 针对ICG已有相 关文献报道ICG在单线态氧分解或光照 分解后， 其分解产物具有细胞毒性， 由于术中ICG的 剂量和使用的条件有所不同， ICG应用的精确安全阈值尚未确定。 因此， 对ICG降解物的研 究， 有利于对ICG临床上的相关副作用的研究， 确保更 科学地运用该药物。 [0006]本发明合成制备了一种吲哚菁类染料降解杂质， 并同时开发了该化合物的相关分 析方法， 为吲哚菁类药物中杂质的研究提供研究基础， 为吲哚菁类药物安全性研究提供依 据。 发明内容 [0007]本发明提供了一种具有如式(I)所示结构的吲哚菁类染料降解杂质。 [0008] [0009]其中， X是钠或钾。 [0010]上述结构中， 其特征在于， 化合物为钠盐或钾盐， 其特征在于钠或钾与化合物(I)说　明　书 1/6 页 3 CN 115010648 A 3