(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210857246.5 (22)申请日 2022.07.21 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114920705 A (43)申请公布日 2022.08.19 (73)专利权人 山东省食品药品检验研究院 地址 250101 山东省济南市高新区新 泺大 街2749号 (72)发明人 于明艳　陈德俊　王维剑　崔玉花　 刘文坤　王松　 (74)专利代理 机构 北京元本知识产权代理事务 所(普通合伙) 11308 专利代理师 徐苹 (51)Int.Cl. C07D 241/24(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/30(2006.01)G01N 30/32(2006.01) G01N 30/34(2006.01) G01N 30/74(2006.01) (56)对比文件 CN 10151 1429 A,2009.08.19 CN 102993106 A,2013.0 3.27 Anna Gumien iczek et al. .Stress degradati on study of tw o oral antidiabetics, gl iclazide and gl ipizide, and chemical analysis by LC and LC /MS methods. 《Central European Journal of Chemistry》 .2014, Thi Thoi Bui et al. .Synthesis and evaluati on of α-glucosidase i nhibitory activity of sulfo nylurea derivatives. 《Z. Naturforsc h.》 .2021, 审查员 万玥 (54)发明名称 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用 (57)摘要 本发明公开格列吡嗪酯类杂质的制备方法 及其应用。 所述方法包括以下步骤： （1） 以格列吡 嗪、 NiBr2、 Zn、 四氢呋喃、 甲醇为反应原料， 加热 反应完毕后向反应液中加入正己烷， 然后从得到 的混合物中提取格列吡嗪杂质G粗产物。 （2） 将所 述格列吡嗪杂质G粗产物重结晶， 即得格列吡嗪 杂质G。 本发明以药用格列吡嗪为起始原料， 引用 的杂质少， 获得的目标产物格列吡嗪杂质G、 杂质 J产率和纯度均有明显的提高。 本发明为格列吡 嗪杂质G、 杂质J的合成提供新的思路， 收率和纯 度完全能够满足杂质对照品的制备需要， 能够为 格列吡嗪杂质研究及格列吡嗪质量控制提供更 全面的杂质对照品， 提高格列吡嗪的质量控制水 平。 权利要求书2页 说明书7页 附图6页 CN 114920705 B 2022.12.13 CN 114920705 B 1.格列吡嗪杂质的制备 方法， 其特 征在于， 包括 步骤： (1)以格列吡嗪、 NiBr2、 Zn、 四氢呋喃、 甲醇或乙醇为反应原料， 加热反应完毕后向反应 液中加入正己烷， 然后从得到的混合物中提取格列吡嗪杂质G或J粗产 物， 备用； 当反应物 为 甲醇时得到杂质G， 为乙醇时得到杂质J； (2)将所述格列吡嗪杂质G或J粗产物重结晶， 即得格列吡嗪杂质G或J； 所述杂质G的化 学结构式如下 所示： 所述杂质J的化学 结构式如下 所示： 2.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述格列 吡嗪、 NiBr2、 Zn、 甲醇的摩尔比为1:0.05:0.05:1～1:0.12:0.12:2或所述格列吡嗪、 NiBr2、 Zn、 乙醇的摩尔比为1:0.1:0.1:2； 所述四氢呋喃的加入量为格列吡嗪质量的35～45倍； 所 述正己烷的加入量 为四氢呋喃体积的1～ 2倍。 3.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述制备 杂质G的加热反应的温度为75～85℃或制备杂质J的加热反应温度为8 0℃， 时间为11～13小 时。 4.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 将所述混 合物加于硅胶柱上， 用乙酸乙酯 洗脱， 收集洗脱 液并蒸干， 即得所述格列吡嗪杂质G或J粗产 物； 所述硅胶柱中填料 粒径为16 0～200目； 所述蒸干温度为75～85℃。 5.根据权利 要求1‑4任一项所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述重结 晶的方法包括： 将所述格列吡嗪杂质G或J粗产物溶解在溶剂中， 然后去除未溶解 的杂质， 将得到的溶液冷却结 晶， 收集结晶物并用所述溶剂进行洗涤， 然后干燥， 即得格列 吡嗪杂质G或J。 6.根据权利要求5所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂包括： 丙酮、 乙酸乙酯中的任意一种； 所述格列吡嗪杂质G或J粗产物与溶剂的比例为1g： 80ml～1g： 100ml。 7.根据权利要求5所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 将所述格列吡嗪杂质 G或J粗产物溶解在溶剂中后进行过滤， 收集滤液进行所述的冷却结 晶； 所述冷却结晶的温 度为2～5℃， 时间为2 ～3小时。 8.根据权利要求7所述的格列吡嗪杂质的制备方法， 其特征在于， 将所述溶液冷却结晶 后， 过滤出结晶物， 并收集滤液， 并用所述溶剂对结晶物进行洗涤， 然后将所述滤液与洗涤权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114920705 B 2液合并后再次进行冷却结晶， 重复本步骤若干次； 对洗涤后的所述结晶物在55～65℃进行 真空干燥， 干燥时间为10～12小时。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114920705 B 3