(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111611858.8 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 浙江大学医学院附属第四医院 地址 322000 浙江省金华市商 城大道N1号 浙江大学医学院附属第四医院 (72)发明人 唐龙光　孙锐　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 黄美娟　李世玉 (51)Int.Cl. C09B 57/00(2006.01) C07D 333/36(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 41/00(2020.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种水溶性克酮酸染料及其制备方法与应 用 (57)摘要 本发明公开了一种水溶性克酮酸菁染料及 其制备方法与应用， 本发明化合物制备方法简 单， 反应位点明显， 易于控制反应进程； 克酮酸菁 染料， 具有良好的摩尔吸光系数和ROS产率， 能用 于肿瘤等疾病的光动力治疗， 还能用于肿瘤检测 的pH响应型光声成像； 具有良好的荧光量子产 率， 能用于肿瘤检测的pH响应型荧 光成像。 权利要求书2页 说明书8页 附图6页 CN 114525042 A 2022.05.24 CN 114525042 A 1.一种式(I)所示水 溶性克酮酸菁染料： 2.一种权利要求1所述克酮酸菁染料的制备 方法， 其特 征在于所述方法包括以下步骤： (1)式B所示中间体的合成： 将化合物A和N ‑甲基哌嗪加入甲苯中混匀后， 加热到110 ‑120℃进行回流反应8h， 反应 液旋转蒸发去除溶剂后， 获得油状浓缩物； 将浓缩物用石油醚溶解后作为上样液， 进 行硅胶 柱层析， 以体积比4:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂， 以1 ‑5mL/min的速度洗脱5 ‑7 个柱体积； 再用体积比1:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂 洗脱， 1‑5mL/min的速度洗脱8 ‑9个 柱体积； 以体积比4:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为展开剂进 行薄层层析监测， 收集 Rf值 为0.1‑0.3的组分， 旋转蒸干， 得中间体B； (2)式(I)所示目标产物的合成： 将中间体B与克酮酸溶于正丁醇和甲苯中， 加热到110 ‑120℃进行回流反应过夜， 反应 液旋转蒸发至干去除溶剂后， 所得浓缩物用流动相溶解后， 采用制备型液相色谱进行分离 与提纯， 收集保留时间为14min时的洗脱液， 旋转蒸干甲醇后， 冻干， 得到式(I)所示克酮酸 菁染料； 所述流动相为体积比1:9的超 纯水与甲醇混合溶剂； 流动相洗脱速度为2 ‑6mL/min， 检测波长为70 0nm， 柱温为3 0℃。 3.如权利要求2所述的方法， 其特征在于步骤(1)中化合物A与N ‑甲基哌嗪质量比为1: 1‑5； 所述甲苯体积用量以化 合物A质量计为20 ‑50mL/g。 4.如权利 要求2所述的方法， 其特征在于步骤(2)中， 中间体B与克酮酸质量比为1:0.3 ‑ 0.5； 所述 正丁醇体积用量以中间体B质量计为10 0‑200mL/g； 所述 正丁醇与甲苯体积比1： 1。 5.如权利要求2所述的方法， 其特征在于步骤(2)中色谱柱型号为COSMOSIL5C18 ‑MS‑ II， 20mm*250mm。 6.一种权利要求1所述克酮酸菁染料在制备肿瘤成像试剂中的应用。 7.如权利要求6所述的应用， 其特征在于所述成像试剂为光声成像试剂或荧光成像试 剂。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114525042 A 28.一种权利要求1所述克酮酸菁染料在制备肿瘤 细胞活性抑制剂中的应用。 9.如权利要求8所述的应用， 其特征在于所述肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、 口腔癌细胞、 肝癌细胞、 肺癌细胞、 胃癌细胞、 胰腺癌细胞、 结直肠癌细胞、 膀胱癌细胞或前列腺癌细胞。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于所述肿瘤细胞包括肝癌细胞HepG ‑2、 肝癌细 胞7404、 乳腺癌细胞4T1。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114525042 A 3