(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111602753.6 (22)申请日 2021.12.24 (71)申请人 重庆医科 大学 地址 400016 重庆市渝中区医学院路1号 (72)发明人 姚盈程　李丹阳　陈压西　 (51)Int.Cl. A61K 31/4745(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 36/88(2006.01) C12N 5/071(2010.01) C12N 5/09(2010.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 125/00(2006.01) (54)发明名称 一种石蒜碱的新应用： 增强索拉菲尼治疗肝 癌的敏感性 (57)摘要 本发明公开了一种石蒜碱的新应用： 增强索 拉菲尼治疗肝癌的敏感性， 提供了一种提高索拉 菲尼耐药肝癌疗效的方法。 主要机制是石蒜碱作 为SCAP抑制剂发挥增强索拉菲尼治疗敏感性的 作用。 实验研究证明， 石蒜碱在体内外都显著增 强索拉菲尼疗效， 抑制肝癌的生长。 本申请发现 了石蒜碱的一种新的药物应用， 为索拉菲尼耐药 的肝癌患者治疗提供了潜在的联合药物靶点， 开 发了潜在 治疗新策略。 而且石蒜碱在用量较少的 情况下发挥了提高索拉菲尼敏感性的作用， 其毒 副作用很小， 有望进一 步研究应用于临床。 权利要求书1页 说明书5页 附图6页 CN 114177178 A 2022.03.15 CN 114177178 A 1.一种石蒜碱的新应用， 其应用领域在于增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性。 2.如权利要求1所述的一种 石蒜碱的新应用， 其特征在于， 石蒜碱是一种 存在于石蒜科 植物石蒜的鳞茎内的生物碱， 它的应用是与索拉菲尼联合用药能显著抑制肝癌的生长， 其 作用是作为SCAP的抑制剂增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性。 3.如权利要求1 ‑2任一所述的一种联合应用方法， 包括体外的应用， 在索 拉菲尼耐药的 细胞中， 石蒜碱与索拉菲尼联合用药显著抑制肝癌细胞的生长。 体内的应用， 在异种种植的 小鼠中， 石蒜碱与索拉菲尼联合用药显著抑制肝癌的生长 。 4.如权利3所述的联合应用方法， 其特征在于， 在肝癌细胞内， 联合应用石蒜碱和索拉 菲尼能显著抑制索拉菲尼耐药细胞的增殖、 迁移、 侵 袭， 改变细胞的周期， 增 加细胞的凋亡。 5.如权利3所述的联合应用方法， 其特征在于， 在异种种植的小鼠中， 采用灌胃的方式， 联合应用石蒜碱和索拉菲尼能显著抑制肝癌异种 种植瘤的生长以及转移。 6.如权利3所述的联合应用方法， 其特征在于， 所述的石蒜碱和索拉菲尼的配比， 本领 域技术人员可根据抗 肝癌或者 抗肝癌细胞的效果确定 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177178 A 2一种石蒜碱的新应用： 增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 涉及一种石蒜碱 的新应用： 增强索拉菲尼治疗肝癌的 敏感性。 背景技术 [0002]肝癌(hepatocellular  carcinoma  HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一， 是男性癌 症死亡的第二大原因， 女性癌症死亡 的第六大原因。 肝癌的潜在治疗方法， 如肝移植、 肿瘤 切除或消融， 仅限于早期肿瘤。 索拉菲尼在 全球许多国家被用于治疗晚期 HCC， 据报道， 索拉 菲尼延长了晚期HCC患者的中位总生存期(OS)2.3 ‑3个月。 不幸的是， 许多HCC患者往往对索 拉菲尼反应不良或在治疗6个月内产生耐药性。 因此， 索拉菲尼作为晚期肝癌的一线 首选药 物， 在没有新的靶向药物 代替前， 开发新的治疗策略来 提高索拉菲尼的疗效是非常重要的。 [0003]由于HBV疫苗和治疗性HCV治疗的广泛采用， 病毒相关的HCC预计在不久的将来会 减少。 然而， 非酒精性脂肪性肝炎已逐渐成为肝癌的重要驱动因素。 我们发现伴有高胆固醇 血症的肝癌患者更容易发生索拉菲尼耐药。 但胆固醇如何影响索拉菲尼治疗肝癌的效果机 制尚未阐明。 固醇调控元件结合蛋白(Sterol  regulatory  element binding protein, SREBP)通路在肿瘤细胞生长和脂质生成过程中发挥重要作用。 SREBP裂解激活蛋白(SCAP) 是一种胆固醇传感器和SREBP的伴侣， 主要功能是维持细胞内胆固醇的稳定水平。 最近的研 究表明SCAP可能与抗肿瘤 治疗的敏感性有关。 所以我们猜测S CAP可能是逆转索拉菲尼耐药 的一个重要靶点， 尝试开发以SCAP抑制剂与索拉菲尼联用的治疗新策略。 [0004]石蒜碱是石蒜科植物的鳞茎， 作为一种传统的药用植物， 在临床有着悠久 的应用 历史。 我国 《本草纲目》 记载， 石蒜具有解毒、 消炎、 止痛、 化痰、 利尿的作用。 因其由明显的催 吐作用， 可以作为食物中毒时的催吐剂。 在非洲南部， 石蒜科植物也被用来治疗身体肿胀、 尿路问题和皮疹发痒。 近年来科学界也积极探索了石蒜碱具有多种药理作用， 包括抗肿瘤， 抗病毒， 抗炎， 抗疟疾等。 但其具体的分子靶点尚不清楚， 值得关注的是， 石蒜碱可以降低脂 质水平， 增强胰岛素敏感性， 其机制是通过结合胆固醇敏感器SCAP(SREBP  cleavage ‑ activating  protein)， 下调其蛋白水平而不改变其转录。 所以本研究想探究SCAP抑制剂石 蒜碱在增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性中的应用 [0005]目前石蒜碱在肝癌索拉菲尼耐药中的作用在国内外尚未见报道， 石蒜碱的结构式 如下： [0006] 说　明　书 1/5 页 3 CN 114177178 A 3