(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111593815.1 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 北京悦康科创医药 科技股份有限公 司 地址 100176 北京市大兴区北京经济技 术 开发区科创七街11号院3号楼1层101 室 (72)发明人 宋更申　王环宇　张宏雷　陈玺朝　 (74)专利代理 机构 北京卓爱普专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 11920 代理人 王玉松 (51)Int.Cl. A61K 31/7105(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/24(2006.01)A61K 47/14(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种硫代寡核苷酸注射液及其制备方法 (57)摘要 本申请提供一种包含硫代寡核苷酸和用于 递送所述硫代寡核苷酸的载体的组合物及其制 备方法。 本申请的组合物中， 通过将载体和硫代 寡核苷酸组合使用， 增加了硫代寡核苷酸的血清 稳定性， 同时又可将寡核苷酸有效的递送至肝脏 部位， 有效地抑制目的基因的表达， 抑制了肿瘤 的生长。 权利要求书2页 说明书12页 CN 114306369 A 2022.04.12 CN 114306369 A 1.一种组合物， 其包含硫代寡核苷酸和用于递送所述硫代寡核苷酸的载体， 所述硫代 寡核苷酸的核苷酸序列为： 5 ’ ‑TCCTCCGGAGCCAGACTTCA ‑3’， 其中所述载体包括阳离子脂质、 中性脂质、 辅助脂质和抑制颗粒聚集的缀 合脂质。 2.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述载体与所述硫代寡核苷酸的质量比为10 ‑ 30﹕ 1。 3.根据权利要求1或2所述的组合物， 其中所述阳离子脂质、 中性脂质、 辅助脂质和缀合 脂质的摩尔比为3 0‑50﹕ 10‑20﹕ 25‑55﹕ 0.5‑5。 4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述阳离子脂质选自以下物质中的 一种或者多种： 4‑(二甲氨基)丁酸三十七碳 ‑6,9,28,31 ‑四烯‑19‑酯(DLin‑MC3‑DMA)， 8‑((2‑羟基乙 基)(6‑氧代‑6‑(十一烷氧基)己基)氨基)辛 酸十七烷9 ‑基酯(SM‑102)； ((4‑羟基丁基)氮杂二 烷基)双(己烷 ‑6,1‑二基)双(2 ‑己基癸酸酯)(ALC ‑0315)； (2,3‑二油酰基 ‑丙基)‑三甲基氯化铵(DOTAP)； (2,3 ‑二油酰基 ‑丙基)‑三甲基铵及其 盐； 1,2‑二‑O‑十八烯基 ‑3‑三甲基铵 丙烷(DOTMA)； 1,2‑二油醇‑3－二甲基氨基 ‑丙烷(DODMA)。 5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述中性脂质选自以下物质中的一 种或者多种： 二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、 二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、 二油酰磷脂酰乙醇 胺(DOPE)或其混合物磷脂 。 6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述辅助脂质选自以下物质中的一 种或者多种： 胆固醇、 维生素E、 DC ‑胆固醇或其 衍生物。 7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述抑制颗粒聚集的缀合脂质选自 以下物质中的一种或者多种： 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE ‑PEG2000)， 二 肉豆蔻酰甘油 ‑3‑甲氧基聚乙二醇2000(DMG ‑PEG2000)和甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰 胺(ALC‑0159)。 8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述载体包括摩尔比为35～40﹕15 ～20﹕43﹕2的SM ‑102、 DSPC、 胆固醇和DMG ‑PEG2000； 优选的是， 所述载体包括摩尔比为35﹕ 20﹕ 43﹕2的SM ‑102、 DSPC、 胆固醇和DMG ‑PEG2000或所述载体包 括摩尔比为40﹕ 15﹕ 43﹕2的SM ‑ 102、 DSPC、 胆固醇和DMG ‑PEG2000。 9.根据前述权利 要求中任一项所述的组合物， 其中所述载体包括摩尔比为40﹕ 15﹕43﹕2 的SM‑102、 DOPE、 胆固醇和DMG ‑PEG2000。 10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述载体包括摩尔比为40﹕15﹕43﹕ 2的ALC‑0315、 DSPC、 胆固醇和DMG ‑PEG2000。 11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述载体包括摩尔比为35﹕20﹕43﹕ 2的SM‑102、 DSPC、 胆固醇和ALC ‑0519。 12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其中所述载体包括摩尔比为40﹕15﹕43﹕ 2的DOTAP、 D SPC、 胆固醇和DMG ‑PEG2000。 13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其还包括药学上可接受的赋形剂或稀 释剂中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114306369 A 214.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其是注射剂， 优选的为注射液。 15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物， 其是纳米颗粒制剂， 所述纳米颗粒制剂 的粒径为5 0‑150nm； 并且所述纳米颗粒制剂的多分散指数≤ 0.3。 16.制备前述权利要求中任一项所述的组合物的方法， 其包括以下步骤： 1)采用有机溶剂进行脂质溶解， 2)采用微 流控技术制备LNP中间体溶 液。 17.根据权利要求16所述的方法， 其中所述有机溶剂选自以下溶剂中的任一种： 乙醇、 丙酮和N,N ‑二甲基甲酰胺。 18.前述权利要求中任一项的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 所述癌症为肝 癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114306369 A 3