(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111666785.2 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 北京悦康科创医药 科技股份有限公 司 地址 北京市大兴区经济技 术开发区科创七 街11号院3号楼1层101室 (72)发明人 宋更申　王帅　李庆燕　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 钱云 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 31/495(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/10(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方 法 (57)摘要 本发明属于医药制剂技术领域， 具体公开了 一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方法， 该 微丸制剂 包括空白丸芯及其外层的包衣； 所述包 衣包括硫酸氢乌莫司他以及固体分散体载体； 所 述固体分散体载体包括重量比为85～95： 5～15 的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188。 本发明的硫 酸氢乌莫司他固体分散体微丸具有更高的溶出 度、 吸收率和生物利用度。 权利要求书1页 说明书7页 CN 114376976 A 2022.04.22 CN 114376976 A 1.一种微丸制剂， 其特征在于， 包括空白丸芯及其外层的包衣； 所述包衣包括硫酸氢乌 莫司他以及固体分散体载体； 所述固体 分散体载体包括重量比为8 5～95： 5～15的聚乙烯吡 咯烷酮和泊洛 沙姆188。 2.根据权利要求1所述的微丸制 剂， 其特征在于， 所述硫酸氢乌莫司他与固体分散体载 体的重量比为10～ 25： 75～90。 3.根据权利要求1或2所述的微丸制剂， 其特征在于， 所述固体分散体载体还包括聚乙 二醇4000、 聚乙二醇6 000中的一种或两种。 4.根据权利要求1所述的微丸制 剂， 其特征在于， 所述空白丸芯由蔗糖、 淀粉、 糊精中的 一种或多种制成。 5.一种制备权利要求1～4中任一项所述的微丸制剂的方法， 其特 征在于， 包括： (1)将硫酸氢乌莫司他和所述固体分散体载体溶于溶剂中， 制得混合液； (2)通过喷雾 干燥将所述混合液粘附于空白丸芯表面。 6.根据权利 要求5所述的方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述溶剂为95％乙醇溶液或无 水乙醇。 7.根据权利要求5或6所述的方法， 其特 征在于， 步骤(2)具体包括： 将空白丸芯在45～65℃下流化干燥5～10min； 而后以0.5～2 mL/min的速率将所述混合 液喷在空白丸芯表面， 得到固体物； 进一 步将所述固体物在5 0～60℃下流化干燥5～ 20min。 8.根据权利要求5～7中任一项所述的方法， 其特征在于， 将步骤(1)中所述混合液超声 处理后进行步骤(2)。 9.一种胶囊或片 剂， 其特征在于， 其含有权利要求1～4中任一项所述的微丸制剂。 10.根据权利要求9所述的胶囊或片剂， 其特征在于， 其还包括其他组分， 所述其他组分 选自滑石粉、 硬脂酸镁、 微晶纤维素中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114376976 A 2一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及改良的苯丙氨酸衍生物的药物制剂， 属于医药制剂技术领域。 具体而 言， 本发明涉及一种硫酸氢乌莫司他 微丸制剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]尿激酶型的纤溶酶原激活物(uPA)是一种多功能丝氨酸蛋白酶， 在肿瘤的侵入和 转移中起着关键作用(Schmitt等人， J.Obst.Gyn.21(199 5),151‑165)。 uPA在众多 不同类型 的肿瘤细 胞中表达(Kwaan,Cancer  Metastasis  Rev.11(1992),29 1‑311)， 并与uPA R(肿瘤 相关性uPA受体)结合， 在那里发生纤溶酶原活化为纤溶酶。 纤溶酶能够 使胞外基质(ECM)的 各种成分如纤连蛋白、 层 粘连蛋白和IV型胶原蛋白发生降解。 纤溶酶还能激活几种其它ECM 降解性酶， 尤其是基质 ‑金属蛋白酶， 以降解细胞外基质和层 粘连蛋白、 纤维连接蛋白、 纤维 蛋白聚糖、 IV型胶原 等基底膜成分， 从而促进肿瘤的侵袭和转移。 因此， 抑制uPA的蛋白水解 活性对于抗肿瘤转移的治疗 是好的方向。 早在1978年， 科学家就 发现了uPA与肿瘤的密切关 系， 并陆续发现了多个uPA抑制剂， 硫酸氢乌莫司他是其中研究程度最深入的几个之一。 [0003]乌莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。 Upamostat又称WX ‑671， 是具有口服 活性的 WX‑UK1前药， 是一种 尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)抑制剂。 Upamostat靶向人尿激酶纤溶 酶原激活剂(uPA)系统， 具有潜在的抗肿瘤和抗转移活性。 口服后， Upamostat(WX ‑671)转化 为活性Nα ‑(2,4,6‑三异丙基苯磺酰基) ‑3‑脒基‑(L)‑苯丙氨酸 ‑4‑乙氧基羰基哌嗪(Nα ‑(2, 4 ,6‑triisopropylphenylsulfonyl) ‑3‑amidino ‑(L)‑phenylalanine ‑4‑ ethoxycarbo nylpiperazide)(WX ‑UK1)。 [0004]CN1795183A专利中公开了现有的含脒基和含胍尿激 酶抑制剂存在溶出度低， 口服 给药吸收率差， 生物利用度低的问题。 硫酸氢乌莫司他也是含有 此类结构的化合物， 因此存 在着通过制剂工艺 来提高其溶 出度、 吸收率和生物利用度的需求。 发明内容 [0005]对此， 本发明提供了一种新的硫酸氢乌莫司制剂， 并提供了其制备方法。 这种硫酸 氢乌莫司制剂是硫酸氢乌莫司他固体分散体微丸。 相比于用其他载体或方式制备的硫酸氢 乌莫司微丸， 这种微丸显著提高了药物溶 出度、 吸收率和生物利用度。 [0006]本发明至少基于以下发现： 以泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮组合作为载体来制 作固体分散体， 并通过喷雾干燥方式使硫酸氢乌莫司粘附于空白丸芯表面来制备硫酸氢乌 莫司他的固体分散体微丸。 通过此方式制备 的微丸， 相比于用其他载体或方式制备 的硫酸 氢乌莫司微丸， 能达到更高的药物释放速度和程度， 具有显著 提高的溶出度、 吸收率和生物 利用度。 [0007]微丸能使药物在胃内分布面积增大， 起效快， 生物利用度 高， 局部刺激小， 且由于 粒径小， 受消化道输送食物节律影响小， 不受胃排空因素影响， 药物体内吸收均匀， 个体差 异小。说　明　书 1/7 页 3 CN 114376976 A 3