(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111613246.2 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 中山大学附属第五医院 地址 519000 广东省珠海市香洲区梅 华东 路52号 (72)发明人 单鸿　庞鹏飞　毛军杰　张可　 (74)专利代理 机构 广州正明知识产权代理事务 所(普通合伙) 44572 专利代理师 成姗 (51)Int.Cl. A61K 51/06(2006.01) A61K 51/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61L 24/04(2006.01)A61L 24/00(2006.01) A61K 101/02(2006.01) (54)发明名称 一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球及其制备方法 和应用。 本发 明微球由聚羟基脂肪酸酯微球和放 射性核素组成， 所述放射性核素为放射性125I 或131I。 本发明利用双腔电喷雾法制备微球， 该微 球粒径可调， 具有良好的生物相容性和安全性， 并且可以在体内生物降解， 进一步减少对人体正 常组织的损伤； 包封率和释放率高， 药物利用率 高， 不需要额外添加表面活性剂， 生物安全性更 高， 可用于肿瘤 介入栓塞 治疗， 肿瘤内放 射治疗。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 114522256 A 2022.05.24 CN 114522256 A 1.一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球， 其特征在于， 所述微球由聚羟基脂肪酸酯微球 和放射性核素组成， 所述 放射性核素为 放射性125I或131I。 2.根据权利要求1所述的一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球， 其特征在于， 所述 聚羟基 脂肪酸酯的分子量 为10000‑2000000。 3.一种权利要求1所述 聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： (1)将含有放 射性同位素碘的碘 化钠配制成内相溶 液； (2)将PHA配制成外相溶 液； (3)采用双腔电喷雾法制备微球， 分别将步骤(1)和步骤(2)配制的内相和外相溶液装 载于内相和 外相腔体中， 双腔毛细管喷嘴与微球收集器之间相距3 ‑16cm， 建立由直流高压 电源形成的高压电场， 喷嘴处正极， 微球收集器接地， 加热后的压缩干燥气 体过滤送入喷雾 装置， 促进 有机溶剂挥发后形成放 射性PHA微球； (4)收集步骤(3)制备的微球， 离心洗涤， 真空冷冻干燥， 得到固体微球粉末， ‑20℃保 存。 4.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)中所述的内相溶 液中溶剂为水， 碘 化钠溶液浓度(w/v)为5 ‑35％。 5.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)中所述的外相溶液中溶剂为乙腈， 二氯甲烷， 三氯甲烷中的一种或两种混合， PHA的质量 浓度(w/v)为1％ ‑5％。 6.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)中所述电喷雾装置中， 内相毛细管的内径 为750微米， 外径 为1250微米； 外相毛细管的内 径为1500微米， 外径为1970微米。 7.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)所述双腔电喷雾装置制备微球使用的电压为3 ‑18kV。 8.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)所述的干燥气体为氮气。 9.根据权利要求3所述聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)所述双腔电喷雾装置制备微球的工艺为： PHA的质量浓度为1.2％， 电压为18kV， 接收距 离为8cm， 推进速度为85 μL/mi n。 10.权利要求1所述的一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球在肿瘤介入栓塞治疗中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114522256 A 2一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种聚羟基脂肪酸酯载药放疗微球及其 制备方法和应用。 背景技术 [0002]原发性和继发性肝癌发病率高， 治疗难度大， 仍然是威胁人类健康的一大疾病。 目 前， 以肝部分切除和 肝移植为主的外科手术治疗仍然是治愈肝癌最有效， 最彻底的治疗手 段。 但是肝癌起病隐匿， 大部分患者发现时已经不符合手术治疗条件。 并且， 肝癌切除术后 复发率仍然较高， 超过50％的肝癌患者术后出现复发。 肝移植术可以进一步提高患者的治 愈率， 但是由于肝源缺乏， 治疗成本高等问题限制了肝移植的发展。 [0003]利用肝脏 的双重血供， 以及肝脏大部分血液供应来自于肝动脉这一特点， 经肝动 脉介入治疗肝癌具有得天独厚的优势。 微球制剂用于肿瘤的栓塞治疗主要有两优点： 一是 微球对肿瘤毛细管网的栓塞较为完全； 二是可以提高药物的治疗指数， 因为微球的药物控 释作用， 可以使肿瘤区的药物长时间维持在较高浓度水平。 目前， 对于不可用手术治疗的肝 肿瘤， 这种 方法已成为首选方法。 肝动脉介入放射粒子治疗是将载体粒子或者微球标记放 射性物质(常用的放射性核素有90Y，32P，125I，131I，188Re等)， 然后用介入的方式将放射性粒 子注射入肿瘤供血动脉从而利用放射线杀伤肿瘤组织进行放射治疗的方式， 是一种新兴的 肝癌介入治疗方式。 随着90Y等放射性微球的研究和临床应用， 该领域正在迅速发展， 并受到 越来越多的关注和研究。 一般来说， 对于不能手术切除的原发性或者转移性肝癌患者， 以及 肝细胞肝癌， 肝胆管癌和结直肠癌肝转移患者都具有放射栓塞适应症。 目前用于临床放射 治疗的的药物主要是90Y放射性玻璃微球或树脂微球。 此类微球在人体内不 能降解， 有可能 沉积于肺部， 长期安全性有待进一步观察， 生物相容性较差， 因此需要开 发更安全的介 入放 射性栓塞微球， 生物可降解的高分子材 料是更优的选择。 [0004]聚羟基脂肪酸酯(Polyhydroxyalkanoates， 简称P HA)是由微生物合成的一类由3 ‑ 羟基脂肪酸组成的天然高分子生物材料。 PHA具有材料多变性， 非线性光学性能， 生物可降 解性和良好的生物相容性等特点。 PHA的分子量分布于50000 ‑20000000Da不等。 不同的PHA 主要区别于C ‑3位上的侧链基团不同， 其中侧链为甲基的聚3 ‑羟基丁酸(PHB)最为常见。 因 此， PHA已被认为是巨大潜力的生物材料， 而基于PHA的生物材料在支架， 组织工程， 骨移植 替代品， 伤口敷料， 药物输送载体， 抗菌膜， 医用植入物和止血剂等生物医学医学应用领域 有着广泛的应用。 目前已开发出用于无须拆除的PHA外科缝合线商品。 PHA聚合物微球作为 放射性粒子具有显著的优势， 将PHA制成的微球通过皮下包埋进行动物体内降解实验， 8周 时仍可保持膜状结构， 10周完全降解。 生物可降解的载药微球比非生物降解的微球更适于 临床应用， 因为它 们可以在体内降解而不需要在给 药后移除。 [0005]目前， 国内外研究的微球药物缓释剂使用的可降解高分子材料多为聚乳酸 ‑羟基 乙酸聚合物和聚乙烯醇等， 用于介入栓塞的微球还 未见PHA材料的报道。 与之对比， PHA的安 全性和生物降解 性能均较优秀。说　明　书 1/7 页 3 CN 114522256 A 3