(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111657898.6 (22)申请日 2021.12.3 0 (71)申请人 山东师范大学 地址 250014 山东省济南市历下区文化 东 路88号 (72)发明人 唐波　李平　刘真真　高新晴　 杨梦晴　王雨晴　张珍　刘自福　 刘丽　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 王磊 (51)Int.Cl. C07D 211/58(2006.01) C07D 295/13(2006.01) C07D 211/26(2006.01)C07C 303/40(2006.01) C07C 311/37(2006.01) C07C 303/38(2006.01) C07C 311/19(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 237/04(2006.01) C07C 231/02(2006.01) C07C 233/15(2006.01) C07C 233/07(2006.01) A61K 31/445(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61K 31/18(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (54)发明名称 一种苯磺酰胺类化 合物、 制备方法及应用 (57)摘要 本发明涉及一种苯磺酰胺类化合物， 具有通 式(I)或通式(I I)的结构形式： 或所述化合物式 (I)化合物或式(II)化合物的药学上可接受的 盐； 其中， 通式I中， R1为单取代 或双取代吸电子、 供电子或中性基团， R2为有取代基或无取代基的 碱性含氮五元、 六元、 七元脂肪杂环， n1＝0‑5； 或， 通式II中， R1为单取代 或双取代吸电子、 供电 子或中性基团， R2为单取代或双取代吸电子、 供 电子或中性基团， n1＝0‑3。 本发明所述苯磺酰胺 类化合物能够抑制NFAT(为活化T细胞核因子的 简称)入核， 对CRAC通道的抑制具有高活性， 是一 类结构新颖的CRAC通道抑制剂， 可作为CRA C通道 抑制剂的先导 化合物加以利用。 权利要求书2页 说明书11页 附图1页 CN 114436945 A 2022.05.06 CN 114436945 A 1.一种苯磺酰胺类化 合物， 其特 征在于， 具有通式(I)或通式(I I)的结构形式： 或所述化合物式(I)化 合物或式(I I)化合物的药 学上可接受的盐； 其中， 通式I中， R1为单取代或双取代吸电子、 供电子或中性基团， R2为有取代基或无取 代基的碱性含氮五元、 六元、 七元脂肪杂环， n1＝0‑5； 或， 通式II中， R1为单取代或双取代吸 电子、 供电子或中性基团， R2为单取代或双取代吸电子、 供电子或中性基团， n1＝0‑3。 2.根据权利要 求1所述苯磺酰胺 类化合物， 其特征在于， 通式I中， R1选自氢、 卤素、 烷基、 烷氧基、 烷氧酯基、 2 ‑4‑二氯基， R2选自N‑甲基哌啶 ‑4‑基、 吗啉‑4‑基、 吡咯‑1‑基、 哌啶‑1‑ 基、 1‑甲基哌嗪 ‑4‑基,n1＝0‑5； 或， 通式II中， R1选自氢、 卤素、 烷基、 烷氧基、 烷氧酯基、 硝 基、 2‑4‑二氯基， R2选自烷基、 卤素、 烷氧基,n1＝0‑3； 优选的， 通式I和II中， R1选自C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氧脂基； 或， 通式II中， R2选自 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基； 更优选的， 通式I， R1选自氯、 甲基、 甲氧基， R2选自N‑甲基哌啶 ‑4‑基、 吡咯‑1‑基、 2‑(哌啶‑1‑基)乙基； 或， 通式I I中， R1选自氯、 甲基， R2选自氟。 3.根据权利要求1所述苯磺酰胺类化合物， 其特征在于， 所述苯磺酰胺类化合物选自以 下结构： N‑(4‑氯苯基)‑2‑(N‑(1‑甲基哌啶 ‑4‑基)苯磺酰胺基)乙酰胺(L I1) N‑(4‑甲基苯基) ‑2‑(N‑(1‑甲基哌啶 ‑4‑基)苯磺酰胺基)乙酰胺的合成N ‑(4‑氯苄基)‑ N‑[2‑[(4‑甲基苯基)氨基] ‑2‑氧乙基]苯磺酰胺(L I2) N‑(4‑甲氧基苯基) ‑2‑(N‑(1‑甲基哌啶 ‑4‑基)苯磺酰胺基)乙酰胺的合成(L I3) N‑(2,4‑二氯苯基) ‑2‑(N‑(1‑甲基哌啶 ‑4‑基)苯磺胺基)乙酰胺的合成(L I4) N‑(4‑氯苯基)‑2‑(N‑(3‑(吡咯‑1‑基)丙基)苯磺酰胺基)乙酰胺(L I5) N‑(4‑甲基苯基) ‑2‑(N‑(3‑(吡咯‑1‑基)丙基)苯磺酰胺基)乙酰胺(L I6) N‑(4‑甲氧基苯基) ‑2‑(N‑(3‑(吡咯‑1‑基)丙基)苯磺酰胺基)乙酰胺(L I7) N‑(4‑甲基苯基) ‑2‑(N‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙基)苯磺酰胺基)乙酰胺(L I8) N‑(4‑氯苯基)‑2‑((4‑((二甲氨基)甲基) ‑N‑(4‑氟苄基)苯基)磺酰胺)乙酰胺(L II1) N‑(4‑甲基苯基) ‑2‑((4‑((二甲氨基)甲基) ‑N‑(4‑氟苄基)苯基)磺酰胺)乙酰胺 (LII2) N‑(4‑氯苯基)‑2‑(4‑((二甲氨基)甲基) ‑N‑苯丙基苯磺酰胺)乙酰胺(L II3) 4.通式(I)或通式(I I)化合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 以苯胺为起始原料， 依次与酰氯、 脂肪胺或芳香胺、 苯磺酰物或对位取代的苯磺酰物反 应制备得到； 优选的， 酰氯为氯乙酰氯， 苯磺酰物或对位取代的苯磺酰物为苯磺酰氯或4 ‑溴 甲基苯磺酰氯。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114436945 A 25.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 在苯胺中加入氯乙酰 氯、 CH2Cl2和K2CO3反应制备得到中间体酰胺， 优选的， 所述苯胺、 氯乙酰氯、 K2CO3的摩尔比为 1： (1.5‑3)： (1‑2)； 进一步， 在苯胺中加入CH2Cl2及无水K2CO3制备得到反应液， 将氯乙酰氯溶于CH2Cl2中， 在冰浴下缓慢滴加至反应液中， 室温反应至TLC检测无原料胺， 随后萃取、 干燥、 过滤、 重结 晶后得中间体酰胺。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述中间体酰胺与脂肪胺或芳香胺反 应制备得到中间体仲胺， 进一步， 中间体 酰胺中先加入乙腈及无水K2CO3， 再加入脂肪胺或芳 香胺加热回流； 萃取、 过滤、 干燥和纯化后得到 中间体仲胺； 优选的， 中间体酰胺、 K2CO3和脂 肪胺或芳 香胺的摩尔比为1:(2 ‑4):(1‑2)， 加热回流时间为6 ‑24h， 温度为6 5‑90℃； 进一步， 在中间体仲胺中加入苯磺酰氯或对溴甲基取代的苯磺酰氯制备得到通式I目 标化合物及通式II中间体溴甲基取代的苯磺酰胺， 优选为在 冰浴条件下加入对溴甲基取代 的苯磺酰氯； 优选为， 还需要加入CH2Cl2和无水碳酸钾制备得到通式I目标化合物及通式II中间体溴 甲基取代的苯磺酰胺； 优选的， 中间体仲胺、 无水碳酸钾、 苯磺酰氯或对溴甲基取代的苯磺 酰氯的摩尔比为： 1： (1.5 ‑2.5)： (1.0 ‑1.5)； 在冰浴条件下反应20 ‑40min， 撤去冰浴后常温 下反应10 ‑14h； 进一步， 中间体溴甲基取代 的苯磺酰胺回流反应、 萃取、 干燥、 重结晶即可制备得到通 式II化合物。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述苯胺选自2,4 ‑二氯苯胺、 4 ‑氯苯 胺、 4‑甲基苯胺、 4 ‑甲氧基苯胺， 所述脂肪胺与芳香胺选自1 ‑(3‑氨基丙基)吡 咯烷、 4‑氨基‑ 1‑甲基哌啶、 1 ‑(2氨乙基)哌啶、 对氟苄胺、 苯丙胺。 8.一种组合物， 其包括权利要求1所述苯磺酰胺类化 合物或其药 学上可接受的盐。 9.一种药学制剂， 其包括权利要求1所述苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或 权利要求8所述组合物， 与至少一种药 学载体和/或赋 形剂。 10.权利要求1所述苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、 或权利要求8所述组合 物或权利要求9所述药学制剂在制备CRAC通道抑制剂或与CRAC通道功能异常相关疾病药物 中的应用， 优选的， 所述疾病为自身免疫性疾病 、 肿瘤或感染类疾病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114436945 A 3