(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111585612.8 (22)申请日 2021.12.2 2 (71)申请人 南开大学 地址 300071 天津市南 开区卫津路94 号 (72)发明人 赵炜　王朔　孟萌　白月苹　 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 17/10(2006.01) A61P 17/12(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂 的制备及应用 (57)摘要 本发明涉及一种近红外光激活的药物自递 送纳米制剂的制备方法及在肿瘤光免疫治疗方 面的应用， 属于药物制剂领域。 本发明提出的近 红外光激活的药物自递送纳米制剂以FDA批准的 两种小分子药物和多巴胺壳层为基础， 在无递送 载体辅助下实现新型纳米制剂的自组装， 得到可 静脉注射的肿瘤疫苗。 可改善 现在用于临床光敏 剂给药困难， 毒性较大的缺陷， 提高了药物在肿 瘤部位的积聚和深度渗透， 在近红外光照射下可 有效实现肿瘤光免疫治疗。 在恶性肿瘤， 细菌感 染和浅表皮肤疾病治疗上具有较高应用价值。 本 发明提出的纳米制剂制备方法快速简单， 纳米制 剂中所有组分都得到FDA批准， 安全性好， 大规模 标准化生产已实现， 为该技术的工业化生产和临 床转化提供了巨大潜力。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 114259475 A 2022.04.01 CN 114259475 A 1.一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂， 其特征在于， 所述近红外光激活的纳米 制剂包括光敏剂吲哚菁绿(ICG)和免疫刺激剂咪喹莫特(R837)， 所述纳米制剂包括多巴胺 壳层。 2.根据权利要求1所述的近红外光激活 的药物自递送纳米制 剂， 其特征在于， 所述纳米 制剂的粒度范围为5 0～100nm。 3.根据权利要求1 ‑2所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法， 其特征 在于， 包括以下步骤： (1).将吲哚菁绿溶解于良溶剂A中， 将咪喹莫特溶解于良溶剂B中， 在溶剂C中混合， 得 到吲哚菁绿和咪喹莫 特混合溶 液； (2).将得到的混合溶液于搅拌条件下0.1～ 1h， 并加入一定浓度盐酸多巴胺溶液， 继续 搅拌0.1～1h， 得到未 纯化的纳米制剂； (3).将未纯化的纳米制剂于透析袋中透析24h， 纯化浓缩后得到上述近红外光激活的 药物自递送纳米制剂， 于 ‑20℃保存。 4.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法， 其特征在 于， 在步骤(1)中， 所述良溶剂A为纯水、 二甲基亚砜、 甲醇、 四氢呋喃等， 所述良溶剂C为纯 水、 二甲基亚砜、 甲醇、 二氯甲烷、 四氢呋喃等。 5.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法， 其特征在 于， 吲哚菁绿和咪喹莫 特浓度为10～10 00 μM， 质量比为1∶ 1～1∶ 6 。 6.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法， 其特征在 于， 在步骤(3)中， 所述透析袋截留分子量0.1～3KD。 7.近红外光激活的药物自递送纳米制剂， 其特征在于， 所述近红外光激活的包括但不 限于FDA批准的疏水性/亲水性小分子光敏剂或免疫调节药物， 亲水性/疏水性化疗药物， 亲 水性/疏水性抗生素药物等。 8.近红外光激活的药物自递送纳米制剂， 其特征在于， 所述近红外光激活的药物自递 送纳米制剂为注射剂， 为肿瘤疫苗， 为抗菌剂， 为联合治疗纳米制剂。 同时可进一步制备水 凝胶， 微针， 贴剂等剂型， 方便用药。 9.近红外光激活的药物自递送纳米制剂的应用， 其特征在于， 所述近红外光激活的药 物自递送纳米制剂用于光疗 ‑免疫治疗， 光疗 ‑化疗， 化疗 ‑免疫， 光疗 ‑气体， 化疗 ‑气体治疗 等联合治疗。 10.近红外光激活 的药物自递送纳米制剂的应用， 其特征在于， 所述近红外光激活 的药 物自递送纳米制剂用于恶性肿瘤， 细菌感染的治疗， 促进创伤恢复等领域。 同时也可用于寻 常痤疮， 病毒性皮肤病， 血管畸形， 尖锐湿疣， 扁平疣， 跖疣， 皮脂腺增生， 鲜红斑痣， 日光性 角化， 银屑病等皮肤类疾病和光子嫩肤 等医美领域。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114259475 A 2一种近红外光激活的药物自递 送纳米制剂的制备及应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 特别涉及 一种近红外光激活的药物自递送纳 米制 剂的制备及应用。 背景技术 [0002]肿瘤免疫治疗是通过激活和增强人体自身免疫系统从而产生抗肿瘤免疫来抑制 肿瘤的生长和转移， 近年来发展迅速， 被认为是非常有前景 的肿瘤治疗策略。 目前， 已经有 多种免疫检查点抑制剂药物被FDA批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等。 但是， 仍然面 临着免疫响应率低， 肿瘤微环境的免疫抑制等问题， 使免疫治疗的效果远低于预期， 肿瘤疫 苗的开发仍 面临诸多问题。 [0003]肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡是一种特殊的细胞凋亡形式， 依赖于一系列损伤相 关模式分子的表达和释放， 从而重塑肿瘤免疫微环境。 目前， 能够诱导肿瘤细胞免疫原 性细 胞死亡的药物主要包括一些化疗药物， 如蒽环类药物和一些光动力治疗药物， 如吲哚菁绿。 但是， 大多数诱导免疫原性细胞死亡的药物多为小分子药物， 存在着稳定性差， 代谢速率 快， 无肿瘤靶向， 毒副作用大等缺陷， 从而难以实现全身给药， 对肿瘤免疫微环境的改变也 较为有限。 因而尽管该策略有广阔的前景， 但目前仍难以通过现有小分子药物诱导的免疫 原性细胞 死亡实现恶性肿瘤的抑制。 [0004]为了解决小分子药物诱导的免疫原性细胞死亡效率低下的缺陷， 近年来大多采取 联合治疗策略和纳米载体递送策略来 实现肿瘤的主动或被动靶向。 虽然利用纳米载体递送 策略可以实现部分小分子药物的有效递送， 但是这些递送策略普遍面临着着药物负载效率 低， 制备流程复杂， 难以工业化生产的难题。 同时载体材料自身存在的免疫原性， 细胞毒性 等缺陷限制 了其在临床转化的潜力。 如何在简化制备流程的情况下实现药物的有效递送， 开发可工业化大规模制备并利于临床转化的纳米制剂肿瘤疫苗， 实现肿瘤免疫微环境的重 塑， 从而实现对肿瘤生长和转移的抑制是 未来肿瘤免疫疗法的发展重点之一。 [0005]同时， 光疗在其他领域也有广 泛应用， 例如创伤伤口感染等皮肤疾病领域， 但是相 关光敏剂发展至今仅为第二代二氢卟吩类药物， 现在仍面临着给药困难， 皮肤难以吸收和 相关药物潜在毒性过大的问题， 光疗药物如何更好地应用于皮肤浅表疾病及医美领域的问 题仍然存在。 发明内容 [0006]为了解决上述问题， 本发明提供了一种近红外光激活的药物自递送纳 米制剂的制 备及应用， 该制剂包含的所有组分均通过FDA批准， 在没有任何递送载体的条件下， 本发明 的近红外光激活的药物自递送纳米制剂可以实现免疫原性细胞死亡药物和免疫佐剂的成 功递送， 在近红外光照射下实现增强的肿瘤积聚和深度渗透， 同时能够增强肿瘤免疫效果， 实现冷肿瘤到热肿瘤的转变， 有效逆转肿瘤 免疫抑制微环境， 激活肿瘤 免疫从而抑制肿瘤 生长。说　明　书 1/5 页 3 CN 114259475 A 3