(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111633153.6 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创 新研究院 地址 510000 广东省广州市黄埔区开源大 道136号D栋201室 (72)发明人 陈春英　王亚玲　赵宇亮　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 彭祯奇 (51)Int.Cl. A61K 39/39(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种铝锰复合纳米晶及其制备方法和应用 (57)摘要 本申请属于疫苗技术领域， 尤其涉及一种铝 锰复合纳米晶及其制备方法和应用。 本申请的一 种铝锰复合纳米晶的制备方法， 包括： 步骤1、 铝 盐溶液、 锰盐溶液和阴离子助剂溶液混合得混合 物， 调节所述混合物的pH至5.5～8.5； 步骤2、 将 所述混合物加热反应， 将得到的固体 反应物洗涤 后制得铝锰复合纳米晶。 本申请公开了所述制备 方法制得的铝锰复合纳米晶和所述铝锰复合纳 米晶在制备疫苗佐剂、 药物组合物、 药物递送载 体或免疫原性组合物中的应用。 本申请提供了一 种铝锰复合纳米晶及其制备方法和应用， 能有效 解决现有铝佐剂无法同时激活体液免疫和细胞 免疫的技 术问题。 权利要求书1页 说明书14页 附图7页 CN 114028559 A 2022.02.11 CN 114028559 A 1.一种铝锰复合纳米晶 的制备方法， 其特 征在于， 包括： 步骤1、 铝盐溶液、 锰盐溶液和阴离子助剂溶液混合得混合物， 调节所述混合物的pH至 5.5～8.5； 步骤2、 将所述混合物加热反应， 将得到的固体反应物洗涤后制得铝锰复合纳米晶。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述铝盐溶液的溶质选自氯化铝、 硫 酸铝、 硝酸铝和乙酸铝中的一种或多种； 所述铝盐溶液的溶剂选自醋酸钠溶液、 生理盐水、 水和乙醇中的一种或多种； 所述锰盐溶液的溶质选自氯化锰、 硫酸锰、 硝酸锰、 乙酸锰中的一种或多种； 所述锰盐 溶液的溶剂选自水、 生理盐水和乙醇中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述阴离子助剂溶液的溶质选自有机 酸盐或/和氨基酸； 所 阴离子助剂溶 液的溶剂选自水、 生理盐水和乙醇中的一种或多种。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机酸盐选自柠檬酸或/和水杨 酸； 所述氨基酸选自半胱氨酸、 胱氨酸、 酪氨酸、 天 冬氨酸、 和谷氨酸中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述混合物中， 所述铝盐溶液的铝元 素与所述锰盐溶液的锰元素的摩尔比为1:(0.05～1)； 所述阴离子助剂的浓度与金属离子 总浓度的比为(0.1～10)： 1； 所述金属 离子总浓度为所述铝盐溶液和所述锰盐溶液的浓度 和。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤2中， 所述加热反应为60℃～130 ℃， 所述加热反应的时间为0.5～ 20h。 7.一种铝锰复合纳米晶， 其特征在于， 包括： 权利要求1～6任意一项所述的制备方法制 得的铝锰复合纳米晶。 8.权利要求1～6任意一项所述的制备方法制得的铝锰复合纳米晶和权利要求7所述的 铝锰复合纳米晶在制备疫苗佐剂、 免疫增强剂、 药物组合物、 药物递送载体或免疫原性组合 物中的应用。 9.一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 包括： 权利要求7所述的铝锰复合纳米晶和 治疗抗肿瘤疾病的药物。 10.一种疫苗组合物， 其特 征在于， 包括： 抗原和权利要求7 所述的铝锰复合纳米晶。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114028559 A 2一种铝锰复合纳米晶及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本申请属于疫苗 技术领域， 尤其涉及一种铝锰复合纳米晶及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]在现有疫苗佐剂中， 铝盐佐剂是目前使用最多、 最安全的免疫佐剂， 包括硫酸铝 钾、 磷酸铝以及氢氧化铝。 其中氢氧化铝佐剂 应用最为广泛。 目前对于铝佐剂刺激免疫的机 制解释主要有 “储存库”效应， 促吞噬作用， 以及促炎通路NLRP3的激活等。 商品氢氧化铝佐 剂通常为弱晶型的勃姆石， 大小在1～10 μm之间， 一般激活体液免疫而很少 有T细胞介导的 免疫， 这与氢氧化铝佐剂吸附抗原呈递方式有关。 微米级氢氧化铝佐剂吸附抗原后时， 铝佐 剂一般与抗原呈递细胞如树突状细胞(DC细胞)细胞膜结合， 诱导脂笩的形成， 引起下游通 路的激活， 未能干扰其呈递抗原在细胞内的命运， 抗原则通过溶酶体途径处理后通过主要 的组织相容性复合物II(MHC ‑II)呈现， 而不是通过主要的组织相容性复合物I(MHC ‑I)的交 叉呈递。 但现在的最新研究表明， 为了应对更普适性的病症需求， 不仅仅需要引起体液免疫 产生抗体中和病原微生物， 也同样 需要T细胞介导免疫来清除病毒、 细菌或异常生理反应， 并产生记忆T细胞来预防保护机体。 所以， 我们需要寻求新型的铝佐剂 配方或者是复合佐剂 满足预防性疫苗保护的需求。 [0003]由于铝佐剂长期使用安全性及便捷性优势， 以及其作为抗原、 分子佐剂载体 的便 利， 以铝盐和分子佐剂复合形成的新型佐剂逐渐成为新型佐剂开发的主要趋势， 如铝盐与 3M‑052、 CpG、 TLR激动剂形成的复合佐剂对于提升疫苗的抗体滴度， 及细胞免疫能力展现出 更好的优势。 然而， 分子佐剂的预先制备、 与铝佐剂复配工艺过程步骤多， 极易影响新型佐 剂的效力。 因此， 开发具备铝佐剂制备便捷、 载体和抗原缓释以及高安全性特点， 并能弥补 铝佐剂在细胞免疫缺失方面 不足， 同时制备、 生产便捷的新型复合佐剂， 将更 具实用价 值。 发明内容 [0004]有鉴于此， 本申请提供了一种铝锰复合纳米晶及其制 备方法和应用， 能有效解决 现有铝佐剂无法同时激活体液免疫和细胞免疫的技 术问题。 [0005]本申请第一方面 提供了一种铝锰复合纳米晶 的制备方法， 包括： [0006]步骤1、 铝盐溶液、 锰盐溶液和阴离子助剂溶液混合得混合物， 调节所述混合物的 pH至5.5～8.5； [0007]步骤2、 将所述混合物加热反应， 将得到的固体反应物洗涤后制得铝锰复合纳米 晶。 [0008]具体的， 步骤1中， 采用酸碱调节剂调节所述混合物的pH， 所述酸碱调节剂可以为 碱溶液或/和酸溶液， 所述碱溶液和所述酸溶液为现有常规调节pH的溶液， 所述碱溶液的浓 度为0.01～1mol/L， 优选浓度为0.05～0.6mol/L； 所述碱溶液可以为氢氧化钠的水溶液、 氢 氧化钾的水溶液、 氨水、 碳酸氢钠的水溶液和磷酸钠的水溶液中的一种或多种； 所述氢氧化 钠的水溶液的浓度为0.05～1mol/L， 优选的所述氢氧化钠的水溶液的浓度为0.3～0.6mol/说　明　书 1/14 页 3 CN 114028559 A 3