(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111660021.2 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 中国科学院重庆绿 色智能技 术研究 院 地址 400714 重庆市北碚区方正大道 266号 (72)发明人 郑新川　黄晓蓓　杨大坚　 (74)专利代理 机构 重庆渝之知识产权代理有限 公司 50249 专利代理师 陆蕾 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/58(2017.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 47/61(2017.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 一种青蒿素水溶性复合物及其制备方法与 应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种青 蒿素水溶性复合物及其制备方法与应用。 所述青 蒿素水溶性复合物包括青蒿素、 环糊精和表面活 性剂。 本发明中， 表面活性剂能够提高青蒿素/环 糊精二元复合体系的稳定性， 三者通过化学结合 方式， 形成三元复合物， 进而进一步提高青蒿素 在水中的溶解度。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 114470230 A 2022.05.13 CN 114470230 A 1.一种青蒿素 水溶性复合物， 其特 征在于， 包括青蒿素、 环糊精和表面活性剂。 2.根据权利要求1所述的青蒿素水溶性复合物， 其特征在于， 所述环糊精包括α ‑环糊 精、 β‑环糊精、 γ ‑环糊精、 羟丙基 ‑β‑环糊精和磺丁基 ‑β‑环糊精中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的青蒿素水溶性复合物， 其特征在于， 所述表面活性剂包括卵磷 脂、 聚乙二醇、 聚乙二醇 ‑12‑羟基硬脂酸锂、 聚乙烯吡咯烷酮、 乳糖、 月桂酸聚乙二醇甘油 酯、 羟丙甲纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的青蒿素水溶性复合物， 其特征在于， 青蒿素、 环糊精和表面活 性剂的质量比为1： 1 ‑50： 1‑50。 5.权利要求1 ‑4任一项所述青蒿素水溶性复合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： S1： 将青蒿素和环糊精制成混合溶 液； S2： 向混合溶液中加入表面活性剂， 减压蒸馏、 烘干得到粗品， 将粗品提纯， 即得所述青 蒿素水溶性复合物。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S1所述混合溶液中， 青蒿素的浓 度为1‑30mg/mL； 和/或， 步骤S1中， 所述混合溶液的制备包括： 向溶剂A中加入青蒿素， 得到青蒿素溶液， 向溶剂B中加入环糊精， 得到环糊精溶液， 再混合青蒿素溶液和环糊精溶液， 得到 混合溶液， 溶剂A采用有机溶剂， 溶剂B采用水或有机溶剂； 或， 步骤S1中， 所述混合溶液的制备包括： 向有机溶剂中加入青蒿素和环糊精， 制成混 合溶液； 和/或， 步骤S2中， 所述提纯包括： 将粗品溶于醇类溶剂得到粗品溶液， 过滤， 向滤液中 加入水， 二次过 滤， 将滤液减压蒸馏后干燥。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂包括丙酮、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种； 和/或， 所述减压蒸馏的温度为3 0‑50℃； 和/或， 所述烘干的温度为 40‑55℃， 烘干 至恒重； 和/或， 所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇； 和/或， 所述 粗品溶液的浓度为0.2 ‑1g/mL； 和/或， 所述滤 液与水的体积比为1： 1 ‑3； 和/或， 所述干燥采用减压 干燥或冷冻干燥。 8.根据权利 要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述减压干燥的温度为40 ‑50℃， 减压 干燥至恒重； 或， 所述冷冻干燥包括： 先于 ‑40～‑80℃下预冻1‑2h， 随后置 于冻干机中冻干 至恒重。 9.一种青蒿素药剂， 其特征在于， 包括权利要求1 ‑4任一项所述的青蒿素水溶性复合物 或包括权利要求5 ‑8任一项所述的方法制得的青蒿素 水溶性复合物。 10.根据权利要求1 ‑4任一项所述的青蒿素水溶性复合物或根据权利要求5 ‑8任一项所 述的方法制得的青蒿素 水溶性复合物在制备青蒿素 水溶性药剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114470230 A 2一种青蒿素水溶性复合物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种青蒿素水溶性复合物及其制备方法与应 用。 背景技术 [0002]研究表明， 青蒿素具有抗炎、 抗肿瘤、 抗菌、 抗病毒、 抗真菌、 抗糖尿病、 免疫调节、 等功效。 然而， 青蒿素的水溶性不佳(在水中的溶解度为0.0671mg/mL(25℃))， 几乎不溶于 水， 且对热不稳定， 易受热分解， 导致其口服给药生物利用度较低， 限制了青蒿素的应用范 围。 [0003]目前， 主要采用增/助/潜溶剂、 脂质体、 粗品分散体、 微乳、 微粉化等技术手段来提 高青蒿素的水溶性， 如以PEG ‑6000和卵磷脂为载体制备青蒿素粗品分散物， 可使其溶解度 增加6倍； 以聚丙烯酸树脂或PVP为载体制备青蒿素粗品分散物， 具有增溶效果； 将 青蒿素载 入聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物， 制成纳米粒； 将青蒿素与磷脂酰胆碱和 胆固醇制成脂质体， 并 进一步PEG修饰； 将青蒿素与中链 甘油三酸酯、 聚山梨醇酯 ‑80和无水乙醇制成微乳 。 [0004]然而， 以上方式均处于实验室研究阶段， 其制备工艺难以适应大规模生产， 如粗品 分散体的制备仍采用蒸干等实验室制备 方法， 制备效果 不稳定， 工艺 也无法直接线性 放大。 [0005]也有采用包合方式来提高青蒿素的水溶性的， 如青蒿素和羟丙基 ‑β‑环糊精形成 的包合物， 在水中的溶解度是青蒿素的2.56倍(朱雯.多孔淀粉负载青蒿素羟丙基 ‑β‑环糊 精包合物的制备与抗疟活性研究[D].东北林业大学,2 021.DOI:10.27009)。 然而， 青蒿素在 水中溶解度的提升程度有限， 无法满足临床应用需求。 发明内容 [0006]鉴于以上所述现有技术的缺点， 本发明的目的在于提供青一种青蒿素水溶性复合 物， 用于解决进一 步提升青蒿素在水中溶解度的技 术问题。 [0007]第一方面， 本 发明提供了一种青蒿素水溶性复合物， 其包括青蒿素、 环糊精和表面 活性剂。 [0008]可选地， 所述环糊精包括α ‑环糊精、 β ‑环糊精、 γ ‑环糊精、 羟丙基 ‑β‑环糊精和磺 丁基‑β‑环糊精中的一种或多种。 [0009]可选地， 所述表面活性剂包括但不限于： 卵磷脂、 聚乙二醇、 聚乙二醇 ‑12‑羟基硬 脂酸锂、 聚乙烯 吡咯烷酮、 乳糖、 月桂酸聚乙二醇甘油酯、 羟丙甲纤维素和醋酸羟丙甲纤维 素琥珀酸酯中的一种或多种。 [0010]可选地， 青蒿素、 环糊精和表面活性剂的质量比为1： 1 ‑50： 1‑50， 优选为1： 1 ‑30： 1‑ 30。 [0011]第二方面， 本发明还提供了如上所述青蒿素水溶性复合物的制 备方法， 包括以下 步骤： [0012]S1： 将青蒿素和环糊精制成混合溶 液；说　明　书 1/5 页 3 CN 114470230 A 3