(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111600317.5 (22)申请日 2021.12.24 (71)申请人 湖南中医药大学第一附属医院 （ （中 医临床研究所） ） 地址 410000 湖南省长 沙市韶山中路95号 (72)发明人 蔡蔚　蒋伟平　贺潇　刘起立　 毛璟弢　黄丽玲　狄奇　谢晓　 杨华伟　龙蠡　谢海平　 (74)专利代理 机构 重庆信必达知识产权代理有 限公司 5 0286 专利代理师 陈彦波 (51)Int.Cl. A61K 36/85(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 13/10(2006.01) (54)发明名称 一种马归液联合吉西他滨在制备用 于治疗 癌症的药物中的用途 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 公开了一种 马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药 物中的用途， 包括： 于术后24小时内， 基于一次性 给药方案给药所述吉西他滨； 并根据每周重复一 次持续8周、 每月重复依次持续44周的给药方案 给药所述马归液。 本发明于NMIBC术后行马归液 联合吉西他滨膀胱灌注治疗可以降低膀胱刺激 征、 血尿等不良反应， 有效降低血清VEGF水平， 减 少NMIBC术后复发。 本发明采用马归液联合吉西 他滨膀胱灌注治疗NMBIC， 观察患者不良反应、 复 发率及对血清血管内皮生长因子的影 响， 结果显 示马归液联合吉西他滨在预防膀胱肿瘤复发、 降 低灌注不良反应率均优于吉西他滨。 权利要求书1页 说明书9页 附图1页 CN 114452338 A 2022.05.10 CN 114452338 A 1.一种马归液 联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途。 2.如权利要求1所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述马归液由马鞭草3 0g、 当归20g、 赤芍20g以及生黄芪 20g组成。 3.如权利要求1所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述癌症为膀胱癌。 4.如权利要求1所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述用途还包括： 于术后24小时内， 基于一次性给药方案给药所述吉西他滨； 并根 据每周重复一次持续8周、 每月重复依次持续 44周的给药方案给药所述马归液。 5.如权利要求4所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述吉西他滨给 药量为1.0g。 6.如权利要求4所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述基于有效量的一次性给药方案给药所述吉西他滨包括： 将1.0g的吉西他滨加 生理盐水5 0ml进行吉西他滨给 药。 7.如权利要求4所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述马归液 给药量为50ml。 8.如权利要求4所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述给 药方式包括： 膀胱灌注。 9.如权利要求2所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述马归液制备 方法包括： 步骤一， 将当归冷浸0.5h用水蒸气蒸馏提取挥发油， 得到当归挥发油、 蒸馏后的水溶液 以及药渣； 步骤二， 将得到的药渣与马鞭草、 赤芍、 黄芪加水煎煮3次， 合并煎液， 过滤， 滤液与水溶 液合并， 静置24h； 步骤三， 过滤， 浓缩至近50mL， 加入防腐剂适量与当归挥发油， 调整总量至50mL， 搅匀， 灌封， 灭菌即得。 10.如权利要求9所述马归液联合吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其特 征在于， 所述将得到的药渣与马鞭草、 赤芍、 黄芪加水煎煮3次包括： 3次煎煮的加水量分别 为药材量的10倍、 8倍、 6倍， 第1次煎煮 2h， 第2、 3次各 煎煮1.5h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114452338 A 2一种马归液联合 吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的 用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 尤其涉及 一种马归液联合吉西他滨在制备用于治 疗癌症的药物中的用途。 背景技术 [0002]目前， 膀胱癌(Bladder  cancer， BC)是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一， 中国 肿瘤统计显示， 膀胱癌已经成为第7位常见的恶性肿瘤。 其发病率及死亡率逐年增高。 新确 诊膀胱癌约70％为非肌层浸润性(Non ‑muscular invasive  bladder cancer， NMBIC)， 初发 患者术后复发率仍高达50～70％， 部分复发性肿瘤恶性程度增加， 发展为浸润性癌或转移 癌。 [0003]膀胱癌是我国发病率和死亡率最高的的泌尿系统恶性肿瘤， 男性发病率约为8.65 万/10万， 女性约2.62/10万， 其发病率逐年上升。 有研 究认为， 膀胱癌的发生与致癌物质长 期慢性刺激密切相关， 其中高危因素包括吸烟、 相关职 业暴露、 饮食、 长期使用某些药物、 性 别以及基因多态性等。 膀胱癌有易侵袭、 易复发、 易耐药、 多中心等特性， NMBIC在膀胱癌中 占70％～80％， 其中10％～30％的NMBIC进展为肌层浸润型膀胱癌(muscle  invasive   bladder cancer， MBIC)。 临床上NMBIC的主要治疗 方式是经尿道膀胱肿瘤电切术， 但是有研 究显示： 有10％～67％患者在术后1年内复发， 50％～70％的患者在术后2 年复发。 如何减低 NMBIC术后复发率， 是目前临床研究的重点和难点。 [0004]经尿道膀胱肿瘤电切除术(transurethral  resection  ofbladder  tumor， TURBT) 联合吉西他滨术后膀胱灌注是NMBIC的主要治疗方案。 然而吉西他滨在杀灭肿瘤细胞的同 时， 也会出现血液系统、 消化系统、 膀胱刺激征、 血尿等不良反应。 中医可以从整体调节患者 机体免疫力和抵抗力。 [0005]2019年 《中国泌尿外科疾病诊断治疗指 南》 明确提出， 所有NMIBC在TURBT术后即刻 进行灌注治疗， 包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗， 并指出吉西他滨膀胱灌注化疗可 显著降低中高危NMIBC患者的术后复发率。 吉西他滨(GEM)是一种人工合 成的胞嘧啶核苷 衍 生物， 通过拮抗 嘧啶核苷酸代谢抑制肿瘤细胞增殖， 使其细胞周期滞留在DNA 合成期的S期， 而对G2期和M期无影响， 从而发挥 抗肿瘤作用。 吉西他滨半衰期为32波～94min， 在体内代谢 后99％经尿液排出体外。 吉西他滨还 可发挥免疫调节作用， 具有抗广谱肿瘤作用和低毒性， 并与其他化疗药物无交叉耐药性。 有研究显示， 吉西他滨膀胱灌注术后复发率和膀胱刺激 征发生率小于吡柔比星。 而在不良反应发生率， 血尿发生率两方面吉西他滨与吡柔比星膀 胱灌注无显著性差异。 [0006]膀胱癌以无痛性血尿常见， 可伴有膀胱刺激症。 根据这些临床表现可将其归于为 中医的“尿血”、“血淋”的范畴。 中医古籍中对癌的论述可见于宋代杨士羸所著 《仁斋直指 方·卷二十二·发癌方论》 中所述： “癌者， 上高下深， 岩穴之状， 颗颗累垂， 毒根深藏， 穿孔 透里”。 现有技术1认为膀胱癌发病表现可能与肝、 肺、 脾、 心、 胃、 肾等主要脏腑功能失常或说　明　书 1/9 页 3 CN 114452338 A 3