(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111667205.1 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 中南民族大 学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区民族大 道182号 (72)发明人 孙文武　吴滨　邓婷婷　 (74)专利代理 机构 武汉宇晨专利事务所(普通 合伙) 42001 代理人 陈玲玲　余晓雪 (51)Int.Cl. C07H 19/23(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) (54)发明名称 一类三环核苷酸类似物及其合成方法和应 用 (57)摘要 本发明属于化学合成领域， 具体地， 涉及式 (I)、 (II)、 (III)和(IV)所示 的三环核苷酸类似 物及其合 成方法和应用。 所述三环核苷酸类似物 的结构式如式(I)、 (I I)、 (III)和(IV)： 式(I)、 (II)、 (III)和(IV)化合物是一类含有三元氮杂 稠环骨架的化合物。 该合 成使用对环 境相对友好 的AcOH作为溶剂， Ac2O为添加剂， 1,1,3,3 ‑四甲 氧基丙烷连接鸟苷或2 ’ ‑脱氧鸟苷上的亚氨基并发生环合， 从而构建了一系列结构新颖的三环核 苷酸类似物。 实验过程操作简单、 方便、 收率高、 化学选择性好， 能高效地构建了一系 列结构新 颖 的三环核苷 酸类似物， 为此类化合物的合成提供 了新的方法与思路。 权利要求书3页 说明书16页 附图1页 CN 114213490 A 2022.03.22 CN 114213490 A 1.一类三环核苷酸类似物， 其特征在于， 其结构式如下列化合物7a、 8a、 9a、 9b、 10、 11或 12所示： 其中， Ph是指苯基。 2.权利要求1所述的三环核苷酸类似物的合成方法， 具体包括以下步骤： (1)以化合物 3a或4a和1,1,3,3 ‑四甲氧基丙烷为原料， Ac2O为添加剂， 溶剂为AcOH， 90℃ 反应2h， 得到化 合物7a或8a； 所述化合物3a或4a的结构式如下： 其中， R1＝R2＝苯氧基， 是化合物 3a； R1＝苯氧基， R2＝叉丙基保护羧基的丙氨酸基， 是化 合物4a； 步骤(1)： 化合物3a或4a： TMOP： 添加剂： 溶剂的用量关系为1mmol： 1.2mmol： 10mmol： 4mL； (2)以化合物 6a或6b和1,1,3,3 ‑四甲氧基丙烷为原料， Ac2O为添加剂， 溶剂为AcOH， 90℃ 反应1h， 得到化 合物9a或9b； 步骤(2)： 化合物6a或6b： TMOP： 添加剂： 溶剂的用量关系为1mmol： 1.2mmol： 10mmol： 4mL； 所述化合物6a或6b的结构式如下：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114213490 A 2(3)以步骤(1)所得产物化合物7a或化合物8a为原料， 溶剂为三氟乙酸， 在常温下反应 1h， 即得化 合物10或1 1； 步骤(3)： 化 合物7a或化 合物8a： 溶剂的用量关系为1m mol： 10mL； (4)将步骤(2)所得产物化合物9a为原料， Et3N为添加剂， 溶剂为甲醇， 在常温下反应 12h， 即得化 合物12； 步骤(4)： 化 合物9a： 添加剂： 溶剂的用量关系为1m mol： 11mmol： 10mL。 3.根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1) ‑(4)还包括对反应结束后所 得反应液进行后处 理的步骤： 浓 缩反应液， 通过柱层析分离纯化。 4.根据权利要求3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤(1) ‑(4)后处理步骤所用洗脱剂 为： 步骤(1)： 分离化合物7a所用洗脱剂为体积比为DCM:MeOH＝8:1的二 氯甲烷和甲醇混合 液； 分离化 合物8a所用洗脱剂为体积比为DC M:MeOH＝15:1的二氯甲烷和甲醇 混合液； 步骤(2)： 以体积比为DCM:MeOH＝15:1的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂通过柱层析 分离纯化； 步骤(3)、 (4)： 以体积比为DCM:MeOH＝10:1的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂通过柱 层析分离纯化。 5.根据权利要求2 ‑4任一所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中化合物3a或4a 的制备方法， 包括以下步骤： S1.将鸟苷溶于丙酮中， 再向其中加入对甲苯磺酸一水合物和2,2 ‑二甲氧基丙烷， 常温 下， 反应12h， 得到化 合物2； 步骤S1： 鸟苷： 对甲苯磺酸一水合物： 2,2 ‑二甲氧基丙烷的用量关系为1mmol： 1mmol： 25mmol； S2.将化合物2溶于DCM和DMF按体积比1:1的混合溶剂中， 在0℃下向体系中加入氯磷酸 二苯酯和三乙胺， 常温下反应24h， 得到化 合物3a； 步骤S2： 化 合物2： 氯磷酸 二苯酯： 三乙胺的用量关系为1m mol： 2mmol： 5mmol； S3.将化合物2溶于THF中， 接着缓慢向体系中加入1.0mol/L叔丁基氯化镁的THF溶液， 搅拌， 再缓慢向体系中加入N ‑[(S)‑(2,3,4,5,6 ‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基] ‑L‑丙氨酸异 丙酯， 常温下反应18h， 得到化 合物4a； 步骤S3： 化合物2： 叔丁基氯化镁： N ‑[(S)‑(2,3,4,5,6 ‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基] ‑L‑ 丙氨酸异丙酯的用量关系为1m mol： 2.1mmol： 1.2mmol。 6.根据权利要求2 ‑4任一所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中化合物6a或6b 的制备方法， 包括以下步骤：权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114213490 A 3