(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111622568.3 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 西藏大学 地址 850000 西藏自治区拉萨市城关区藏 大东路10号 (72)发明人 洪学传　田甜　乔雪　 (74)专利代理 机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 42222 专利代理师 石超群 (51)Int.Cl. C07D 491/153(2006.01) C07D 491/22(2006.01) C07D 491/056(2006.01) C07D 491/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C07F 7/18(2006.01) A61K 31/695(2006.01) A61K 31/407(2006.01) A61K 31/4741(2006.01) A61K 31/4747(2006.01) (54)发明名称 具有抗肿瘤活性的生物碱、 其制备方法及其 应用 (57)摘要 本发明涉及合 成生物碱的技术领域， 具体涉 及一种具有抗肿瘤活性的生物碱、 其制备方法及 其应用， 所述生物碱的分子结构如H ‑1至H‑14所 示的任意一个： 本发明的具有抗肿瘤活性的生物碱， 其无毒， 生 物相容性好， 易被生物体吸收和代谢， 对前列腺 癌细胞LNcaP、 人乳腺癌细胞MCF ‑7、 人子宫颈鳞 癌细胞SiHa、 人前列腺癌细胞PC ‑3中的至少一种 具有抑制作用， 其合成路线简单， 反应效率高， 收 率高， 具有较高的工业应用前 景。 权利要求书4页 说明书11页 附图3页 CN 114437094 A 2022.05.06 CN 114437094 A 1.一种具有抗肿瘤活性的生物碱， 其特征在于： 所述生物碱的分子结构如H ‑1至H‑14所 示的任意 一个： 2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的生物碱， 其特征在于： 所述生物碱H ‑1至H‑ 14中的任意一种对前列腺癌细胞LNcaP、 人乳腺癌细胞MCF ‑7、 人子宫颈鳞癌细胞SiHa、 人前 列腺癌细胞PC ‑3中的至少一种具有抑制作用。 3.一种如权利要求1或2中所述的具有抗肿瘤活性的生物碱的制备 方法， 其特 征在于： A、 当生物碱为H ‑2时， 其制备 方法包括以下步骤： A1、 将化合物5  1,3‑苯并二恶英 ‑5‑基甲醇溶于有机溶剂中， 0 ‑4℃下避光条件下， 按照 1,3‑苯并二恶英 ‑5‑基甲醇与N ‑溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5:1分批加 入N‑溴代琥珀酰 亚胺， 0‑4℃搅拌均匀 后， 转至室温搅拌至反应完全， 除去反应液中的有机溶剂， 提纯后将产 物溶于有机溶剂中， 加入硅藻土， 然后按照产物与氯铬酸吡啶的摩尔比为1： 0.06加入氯铬 酸吡啶， 室温搅拌至反应完全， 除去反应液中有机溶剂， 提纯， 得中间产 物， 将所述中间产 物 溶于四氢呋喃中， 再加入乙腈和水， 然后加入亚氯酸钠、 磷酸二氢钠及双氧水， 室温搅拌至 反应完全， 萃取水相， 合并有机相， 用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗， 将有机相除去水和有机 溶剂， 得化 合物6 C8H5BrO4， 中间产物、 亚氯酸钠、 磷酸 二氢钠的摩尔比1： 2： 1； A2、 取制备的C8H5BrO4溶于有机溶剂中， 加入无水DMF， 然后按照C8H5BrO4与氯化亚砜的 摩尔比为1:1.2加入氯化 亚砜， 50‑70℃回流搅拌至反应完全， 旋 干后加入有机溶剂溶解； A3、 按照摩尔比为1： 6： 0.1将化合物4  C11H15NO3、 三乙胺及4 ‑二甲氨基吡啶溶于有机溶 剂， 按照反应物摩尔比为 1： 1‑2将步骤A2所得含产物的溶液滴加到上述溶液中， 室温搅拌至 反应完全， 除去反应液中有机溶剂后提纯， 得白色固体酰胺化产物； A4、 按照质量比为5 ‑6:1将取所得酰胺化产物和偶氮二异丁腈溶于苯中， 其中偶氮二异权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114437094 A 2丁腈的浓度为1mg/ml， 然后加入苯体积6 ‑7倍的三丁基锡氢， 脱气， 在110 ‑120℃下回流搅拌 至反应完全， 再加入饱和氯化钠或氯化钾溶液淬灭， 萃取水相后， 合并有机相， 用饱和氯化 钠或氯化钾溶 液洗， 将有机相除去水和有机溶剂后提纯， 得白色固体化 合物7 C19H19NO6； A5、 取制备的C19H19NO6溶于无水四氢呋喃中， 0 ‑4℃条件下加入甲硼烷， C19H19NO6与甲硼 烷的摩尔比为1： 1.5， 然后在110 ‑120℃下回流搅拌至反应完全， 然后冷却至0 ‑4℃， 加入甲 醇淬灭， 除去反应液中有机溶剂， 提纯， 得到产物H ‑2； B、 当生物碱为H ‑1时， 制备 方法包括如下步骤： B1、 制备产物H ‑2 B2、 取产物H ‑2溶于氯化甲酸甲酯中， 再加入三氯甲烷、 四氢呋喃， 然后50 ‑60℃下进行 微波反应， 反应至完全， 得到产物H ‑1； 其中氯化甲酸甲酯、 三氯甲烷、 四氢呋喃的体积比为 3:2:2， 产物H ‑2溶于氯化甲酸甲酯的浓度为3 3.33mg/ml； C、 当生物碱为H ‑3时， 制备 方法包括以下步骤： C1、 取化合物1  N‑叔丁氧羰基 ‑N‑甲乙二胺溶于四氢呋喃中， ( ‑50)‑(‑60)℃条件下， 加 入正丁基锂， 搅拌至 反应完全， 得溶液A； 取丁烯 酸溶于四氢呋喃中， ( ‑20)‑0℃条件下， 加入 N‑甲基吗啉， 然后缓慢加入氯甲酸异 丁酯， 搅拌至反应液变成白色浑浊状， 在惰性气 体保护 条件下， 过滤除去白色不溶物， 得溶液B； 将溶液A在( ‑50)‑(‑60)℃条件 下缓慢加入到溶液B 中， 搅拌至反应完全， 然后停反应， 加入饱和氯化铵淬灭， 萃取水相， 合并有机相， 用饱和氯 化钠或氯化钾溶液洗， 将有机相除去水和有机溶剂后得黄色油状物， 将该油状物室温静置 自发发生分子内D ‑A反应， 提 纯， 得化合物2  C13H17NO4， 其中N‑叔丁氧羰基‑N‑甲乙二胺、 正丁 基锂、 丁烯酸、 N ‑甲基吗啉、 氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:(10 ‑20):1:(100 ‑1000):(100 ‑ 1000)； C2、 取制备的C13H17NO4溶于丙酮中， 0 ‑4℃条件下， 加入无水氯化亚锡， C13H17NO4和氯化亚 锡的摩尔比为 10： 1， 搅拌均匀 后， 升温至 室温下搅拌至反应完全， 加入饱和碳酸氢钠溶液淬 灭， 将反应液中有机溶剂旋干， 用乙酸乙酯或二氯甲烷重新溶解分液， 萃取水相， 合并有机 相， 用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗， 将有机相除去水和有机溶剂后提纯得化合物3   C16H23NO5； C3、 取制备的C16H23NO5溶于无水乙腈中， 0 ‑4℃条件下， 加入无水高氯酸镁， C16H23NO5和高 氯酸镁的摩尔比为10： 1， 0 ‑4℃搅拌均匀后， 升温至室温搅拌至反应完全， 除去反应液中有 机溶剂后提纯， 得化 合物4 C11H15NO3； C4、 取C11H15NO3溶于无水二甲基甲酰胺中， 在0 ‑4℃， 将NaH加入其中， 搅拌均匀后， 加入 溶解于四氢呋喃的胡椒素氧化成酸产 物， 继续搅拌至反应完全， 将反应液倒入冰 水中， 萃取 水相， 合并有机相， 用饱和氯化钠或氯化钾溶液洗， 将有机相除去水和有机溶剂后提纯， 得 产物H‑3， 其中C11H15NO3、 氢化钠、 胡椒素 氧化成酸产物的摩尔比为1： (1 ‑2)： (1‑2)； D、 当生物碱为H ‑4时， 制备 方法包括以下步骤： D1、 制备产物H ‑1； D2、 取产物H ‑1溶于乙醇或甲醇中， 室温下加入37％甲醛溶液、 钯碳， 然后在1010kP ‑ 2020kp压强下， 室温反应至反应完全， 过滤除去钯碳， 滤渣用甲醇或 乙醇溶液洗净， 滤液旋 干， 提纯， 得产物H ‑4； E、 当生物碱为H ‑5时， 制备 方法包括以下步骤：权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114437094 A 3