(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111587021.4 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 中纳科 （南京） 生物科技有限公司 地址 211161 江苏省南京市江宁区滨江经 济开发区盛安大道739号 (72)发明人 瞿鼎　陆缘　施嘉晨　 (74)专利代理 机构 江苏致邦律师事务所 32 230 代理人 尹妍　徐蓓 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/05(2006.01) A61K 33/24(2019.01) A61K 36/60(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 47/02(2006.01)A61K 47/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61M 37/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 前置空泡型大麻脂溶性活性物可溶微针及 制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种前置空泡型大麻脂溶性活 性物可溶微针， 包括背衬层和背衬层上固定的微 针阵列， 所述微针的针尖部埋入活泼金属颗粒、 碳酸氢盐、 碳酸氢盐、 二氧化铈颗粒或铈锆复合 氧化物颗 粒中的一种； 针体填入含 大麻脂溶性活 性物固体分散体的可溶微针基质材料。 本发明的 前置空泡型大麻活性成分微针利用前置气泡极 大降低了包埋药物向肿瘤深层递送的阻力， 透皮 渗透系数大幅提高； 产生的氢气/氧气/二氧化碳 等可以显著改善肿瘤免疫抑制微环 境， 协同所包 埋的其他抗肿瘤药物提高治疗效能； 所需的给药 剂量大幅降低， 有助于降低潜在毒性， 并对各类 浅表性皮肤肿瘤的治 疗综合效能有明显提高。 权利要求书1页 说明书13页 附图3页 CN 114225033 A 2022.03.25 CN 114225033 A 1.一种前置空泡型大麻脂溶性活性物可溶微针， 包括背衬层和背衬层上固定的微针阵 列， 其特征在于， 所述微针的针尖部埋入活泼金属颗粒、 碳酸氢盐、 碳酸氢盐、 二氧化铈颗粒 或铈锆复合氧化物颗粒中的一种； 针体填入含大麻脂溶性活性物固体分散体的可溶微针基 质材料。 2.根据权利要求1所述的可溶微针， 其特征在于， 微针的针尖材料选用透明质酸、 壳聚 糖、 明胶淀粉、 蔗糖、 PV A或PVP。 3.根据权利要求1所述的可溶微针， 其特征在于， 微针的背衬材料选用透明质酸、 PVP、 PVA、 壳聚糖、 C MC、 海藻酸钠、 HPM C、 明胶或糊精。 4.根据权利要求1所述的可溶微针， 其特征在于， 所述大麻脂溶性活性物固体分散体为 过80~200目筛的粉末状大 麻脂溶性活性物固体分散体。 5.权利要求1~4任一项所述前置空泡型大麻脂溶性活性物可溶微针的制备方法， 其特 征在于， 包括： （1） 利用大 麻脂溶性活性物和聚合物载体制备 大麻脂溶性活性物固体分散体； （2） 取活泼金属颗粒分散于有机溶剂中， 将混合溶液滴加在微针模具表面， 离心干燥； 或： 取二氧化铈颗粒/铈锆复合氧化物颗粒分散于表面活性剂溶液中， 将混合溶液滴加在微 针模具表面， 离心干燥； 或： 取碳酸氢盐/碳酸盐透明质酸混合溶液滴加在微针模 具表面， 离 心干燥； （3） 将所述大麻脂溶性活性物固体分散体和水溶性针体基质材料以水溶解后滴加在微 针模具表面， 离心干燥； （4） 取微针背衬材 料制作背衬， 获取 所述可溶微针。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 还包括， 在将大麻脂溶性活性物固体 分散体和水溶性针尖 材料以水溶解时， 加入药物与之共溶； 所述药物为免疫治疗 药物、 光动 力治疗药物或化学动力治疗药物。 7. 根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述 （2） 中， 所述活泼金属颗粒在混 合溶液中浓度为1  wt% ~ 5 wt%； 所述二氧化铈颗粒/铈锆复合氧化物在混合溶液中浓度为 0.2 wt% ~ 1 wt%； 所述碳酸氢盐/碳 酸盐在混合溶 液中浓度为0.5  wt%~20 wt%。 8. 根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述大麻脂溶性活性物和聚合物载 体的质量比为1:1  ~ 1:10。 9. 根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 将背衬材料溶解于去离子水中， 滴加 在微针模具表面并高出模具2  ~ 15 mm。 10.权利要求1~4任一项所述前置空泡型大麻脂溶性活性物可溶微针在浅表性皮肤瘤 深层递药中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114225033 A 2前置空泡型大麻脂溶性活性物可溶微针及制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 一种前置气泡型大麻脂溶性活性物可溶微针递药系统的制备方法， 以 及其在浅表性肿瘤治疗中药物深层渗透方面的应用。 背景技术 [0002]大麻素是桑科植物大麻发挥药理活性的主要 成分， 目前分离并鉴定出的大麻素类 化合物CBD(大麻二酚)。 其中CBD是大麻的第二大活性成分， 属 于脂溶性非精神活性类大麻 素范畴， 其口服生物利用度约为6％， 在肝、 心、 脑、 肺、 脂肪组织、 肌肉、 胎盘、 乳汁等组织及 体液中广泛分布， 能够与大麻素受体1(CB 1R)、 大麻素受体2(CB2R)、 瞬时受体电位香草素1 (TRPV1)、 G  蛋白偶联受体 ‑55(GPR‑55)、 和过氧化物酶增殖物激活受体 ‑γ(PPAR‑γ)等多 靶点相互作用， 可用于治疗黑色素瘤等浅表性肿瘤等疾病， 具有良好的耐受性和较高的安 全性。 以CBD为代表的大麻 活性物在医疗领域的研究与应用得到了广泛关注， 其通过产生活 性氧(ROS)和激活caspase诱导癌细胞凋亡， 能显著诱导ROS的生成， GSH耗竭和GPox和GRed 酶活性的增加， 从而 诱导氧化应激， 激活caspase ‑9和caspase ‑8， 进而激活caspase ‑3， 从死 亡受体和线 粒体两条途径 来诱导癌细胞的凋亡。 同时， CBD可以通过抑制AKT/ mTOR通路来诱 导癌细胞凋亡。 此外， 其他活性 成分如CBDA能够明显抑制各类肿瘤细胞的迁移、 降低新生血 管的形成， 对于抗乳腺癌、 黑色素瘤等有明显的药理活性。 THC可以降低金属 基质蛋白酶 ‑2 (MMP‑2)的表达， 进而下调下游侵袭转移 蛋白的表达和血管生成因子， 达到抗肿 瘤的目标。 CBL、 CBN、 CBT等则具有明确的抗炎活性， 能够通过抑制或干预NF ‑κB和PI3K/AKT  等途径降 低炎癌转 化风险， 发挥不同的抗肿瘤效应。 [0003]浅表性皮肤癌是世界上常见的癌症类型， 澳大利亚等欧美国家是世界上皮肤癌发 病率最高的区域。 流行病学显示： 2018年全球估计每10万人中就有300人是皮肤癌患者。 当 今由于环境污染等不良因素 的影响， 我国皮肤癌 发病率呈逐年上升趋势。 皮肤癌主要分为 黑色素瘤、 基底细胞癌(BCC)和皮肤鳞状细胞癌(SCC)等。 黑色素瘤是一种来源于黑素细胞 转化的恶性肿瘤， 尽管与其他皮肤癌相比并不常见， 但其致命性更强， 约占皮肤癌相关死亡 病例的73％， 死亡的主要原因是广泛转移到 淋巴系统和其他重要器官。 黑色素瘤预后极差， 早期易转移， 大麻活性物独特 的药理活性使其在治疗黑色素瘤方面有着巨大 的潜力， 但是 受限于活性物的理化 性质， 目前仍然缺乏足够有效的药物递送手段和策略。 [0004]可溶微针阵列给药系统是一种微创、 无痛、 高效的经皮给药系统， 通过物理刺入表 皮或表皮 ‑真皮交界部位， 迅速吸取组织中的水分， 以溶胀或溶解的方式爆释出药物； 此外 还能通过核心参数 的调整， 可以将搭载 的药物地送至皮肤的不同深度， 具有有效克服药物 透皮障碍的能力， 对于浅表性皮肤瘤来说是一种非常适宜的给药方式。 但即便如此， 许多 药 物借助物理方式避开了角质层的阻滞， 由于自身缺乏向内扩散渗透的能力仍然会被大量地 滞留在表皮中， 真正进入靶部位的药量十分有限。 设计一种 具有自主穿透能力的微针递药 系统非常必要。说　明　书 1/13 页 3 CN 114225033 A 3