(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111588533.2 (22)申请日 2021.12.23 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新区科 学大 道100号 (72)发明人 施秀芳　路翔　于震强　张振中　 陈海歌　朱超然　姜琳琳　庞豪豪　 (74)专利代理 机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 代理人 时立新 (51)Int.Cl. C07D 213/75(2006.01) C07D 213/81(2006.01) C07D 213/82(2006.01) C07D 401/12(2006.01)A61K 31/44(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/14(2006.01) (54)发明名称 吡非尼酮衍 生物及其 合成方法和应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学技术领域， 公开了一类 吡非尼酮衍生物及其制备方法和应用， 结构通式 如下所示， 其中X、 n、 R1、 R2如在说明书中所定义。 此类吡非尼酮衍生物以2 ‑羟基‑5‑硝基吡啶为原 料， 经过C ‑N偶联、 硝基还原、 成酰胺等反应得到 目标化合物， 整条路线制备方法简单、 可靠， 总收 率在60%以上， 纯化方法适合工业生产。 此外， 体 外对小鼠胚成纤维细胞 （NIH3T3） 的抗增殖活性 实验初步表明， 此类化合物均具有良好的抗纤维 化细胞增殖能力， 并且大部分化合物优于临床上 的吡非尼酮， 可用于抗纤维化药物的研发。 。 权利要求书4页 说明书24页 CN 114057630 A 2022.02.18 CN 114057630 A 1.吡非尼酮衍 生物或其药用的盐， 其特 征在于， 具有如下通式所示结构： ， 其中， n= 0,1； X=H,卤素； （1） 当X=H， n=0时，  R1为苯基或被 取代的苯基， 吡啶基， 喹啉基； C1 ‑5烷基， C3 ‑7饱和脂肪 环基或被取代的C3 ‑7饱和脂肪环基， 金刚烷基； 所述取代基为羟基， 氨基， 卤素， 甲氧基， 乙 氧基， C1‑4烷基， 三氟甲基， 硝基， 苯基， 苄氧基； 为单 取代或多取代；  (2)当X=H， n=1， R2=H时， R1为苯基或被取代的苯基， 吡啶基或被取代的吡啶基， 萘基或 被取代的萘基； C1 ‑5烷基， C3 ‑7饱和脂肪环基或被取代的C3 ‑7饱和脂肪环基， 金刚烷基； 所 述取代基为羟基， 氨基， 卤素， 甲氧基， 乙氧基， C1 ‑4烷基， 三氟甲基， 硝基， 溴甲基； 为单取代 或多取代； （3） 当X=H， n=1， R1=苯基或被取代的苯基， 萘基或被取代的萘基； R2=C1‑5直链烷基， C3 ‑5 环状烷基； 所述取代基为卤素， 甲氧基， 乙氧基， C1 ‑4烷基； 为单 取代或多取代。 2.根据权利要求1所述的吡非尼 酮衍生物或其药用的盐， 其特征在于， 为如下任一种化 合物： N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A） ； 2‑氟‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A1） ； 2‑氯‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 2） ； 2‑溴‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A3） ； 2‑甲基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A4） ； 2‑甲氧基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A5） ； 2‑三氟甲基 ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A6） ； 3‑氟‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A7） ； 3‑氯‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A8） ； 3‑溴‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 9） ； 3‑甲基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A10） ； 3‑甲氧基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A1 1） ； 3‑三氟甲基 ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A12） ； 4‑氟‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A13） ； 4‑氯‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A14） ； 4‑溴‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A15） ； 4‑甲基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A16） ； 4‑甲氧基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A17） ； 4‑三氟甲基 ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A18） ； 4‑硝基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A19） ； 3‑甲基‑4‑硝基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 20） ；权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114057630 A 24‑乙氧基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 21） ； 4‑苯基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 22） ； 4‑苄氧基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 23） ； 2,5‑二甲基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 24） ； 2‑羟基‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)苯甲酰胺 （A 25） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)吡啶甲酰胺 （A 26） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)异烟酰胺 （A 27） ； 2‑氧代‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)丙酰胺 （A 28） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)喹啉‑6‑甲酰胺 （A 29） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)烟酰胺 （A3 0） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)环丙烷甲酰胺 （A31） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)环丁烷甲酰胺 （A32） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)环戊烷甲酰胺 （A3 3） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)环己烷甲酰胺 （A34） ； N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)环庚烷甲酰胺 （A3 5） ； (3r， 5r， 7r) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)金刚烷 ‑1‑甲酰胺 （A3 6） ； 2‑(2‑氟苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B1） ； 2‑(2‑氯苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B2） ； 2‑(2‑溴苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B3） ； 2‑(2‑甲基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B4） ； 2‑(2‑甲氧基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B5） ； 2‑(2‑三氟甲基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B6） ； 2‑(3‑氟苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B7） ； 2‑(3‑氯苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B8） ； 2‑(3‑溴苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B9） ； 2‑(3‑甲基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B10） ； 2‑(3‑甲氧基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B1 1） ； 2‑(3‑三氟甲基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B12） ； 2‑(4‑氟苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B13） ； 2‑(4‑氯苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B14） ； 2‑(4‑溴苯基)‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B15） ； 2‑(4‑甲基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B16） ； 2‑(4‑甲氧基苯基) ‑N‑(6‑氧代‑1‑苯基‑1， 6‑二氢吡啶 ‑3‑基)乙酰胺 （B17） ； 2‑(4‑