(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111625343.3 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 凌勇　冉凡胜　许中原　刘云　 孟迟　邓学贤　张雪莹　姚俊辰　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备 方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用技 术领域， 公开了含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物 及其制备方法和应用。 2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍 生物的结构如通式I所示 其 中， R1选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C1‑6直 链或支链烷基、 芳基； R2选自氢、 氰基、 卤素、 三氟 甲基、 甲基、 甲氧基。 该类化合物具有一定的BTK/ FLT3双重抑制活性。 权利要求书2页 说明书9页 附图1页 CN 114181159 A 2022.03.15 CN 114181159 A 1.一种含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰 肼衍生物， 其结构如通式I所示： 其中， R1选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C1‑6直链或支链烷基、 芳基； R2选自氢、 氰 基、 卤素、 三氟甲基、 甲基和甲氧基中的一种； 酰 肼基的取代位置为C ‑2位、 C‑3位或C‑4位。 2.如权利要求1所述的含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物， 其特征在于， R1选自甲氧基乙 基或苯基； R2选自氟。 3.如权利 要求2所述的含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物， 其特征在于， 选自下列任一化 合物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼。 4.一种含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以化合物1和氨 基苯甲酸酯为 起始原料通过以下反应路线制备通式I所示结构化 合物： 其中， R1选自含或不含卤素\氮\氧\硫原子的C1‑6直链或支链烷基、 芳基； R2选自氢、 氰 基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； 酰 肼基的取代位置为C ‑2位、 C‑3位或C‑4位； 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将化合物 1和氨基苯甲酸甲酯溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应4小时。 TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入取代苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应 12h。 TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得中间体3； S3.将酯基化合物I溶于甲醇， 并加入水合肼， 80℃反应12h。 TLC检测， 反应完全， 冷却至 室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得目标化 合物I， 即含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰 肼衍生物。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114181159 A 25.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1～3任一项所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶 酰肼衍生物与或其药 学上可接受的盐。 6.一种药物制剂， 其特征在于， 包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体， 所述 有效成分包含权利要求1～3任一项所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接 受的盐。 7.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受 的盐在制备BTK和/或FLT3抑制剂药物中的应用。 8.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受 的盐在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。 9.一种权利要求1～3任一项所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物或其药学上可接受 的盐在制备抗炎药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述含2,4,5 ‑三取代嘧啶酰肼衍生物为 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114181159 A 3