(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111628297.2 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 凌勇　冉凡胜　刘云　许中原　 孟迟　钱建强　张雨婷　陈莹　 何遥　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (54)发明名称 含2,4-二苯胺嘧啶酰肼衍生物及其制备方 法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用技 术领域， 公开了含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物及 制备方法和应用。 2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物的 结构如通式I所示 X为O、 S、 NH、 C1‑6 烷基取代胺基、 含或不含卤素的C1‑6直链或支链 烷基中的一种； R1为酰肼基； R2为氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； R3为氢、 氰基、 卤素、 三 氟甲基、 甲基、 甲氧基。 含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍 生物的制备方法为： 化合物1与氨基苯甲酸甲酯 缩合得中间体2； 中间体2在三氟乙酸条件下与不 同苯胺缩合得中间体3； 中间体3与水合肼反应得 2,4‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物。 该类化合物具有 一定的BTK/FLT3双重抑制活性和抗肿瘤活性。 权利要求书2页 说明书11页 CN 114181160 A 2022.03.15 CN 114181160 A 1.一种含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰 肼衍生物， 其结构如通式I所示： 其中， X选自O、 S、 NH、 C1‑6烷基取代胺基、 含或不含卤素的C1‑6直链或支链烷基中的一种； R1选自酰肼基； R2选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基和甲氧基中的一种； R3选自氢、 氰基、 卤 素、 三氟甲基、 甲基和甲氧基中的一种。 2.如权利 要求1所述的含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物， 其特征在于， X选自O、 亚甲基、 氮 甲基和氮乙基中的一种； R1的取代位置 为C‑2位、 C‑3位或C‑4位； R1选自‑CONHNH2； R2选自F； R3 的取代位置为C ‑2位或C‑3； R3选自氢、 F或甲氧基。 3.如权利要求2所述的含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物， 其特征在于， 选自下列任一化合 物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 2‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 3‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼； 4‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酰 肼。 4.一种含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物的制备方法， 其特征在于， 以化合物1和氨基苯甲 酸酯为起始原料通过以下反应路线制备通式I所示 化合物：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114181160 A 2其中， X选自O、 S、 NH、 C1‑6烷基取代胺基、 含或不含卤素的C1‑6直链或支链烷基中的一种； R1选自酰肼基； R2选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基； R3选自氢、 氰基、 卤素、 三氟甲 基、 甲基、 甲氧基； 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将化合物 1和氨基苯甲酸甲酯溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应， TLC检测反应完 全后， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入取代苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应， TLC检测反应完全后， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得中间体3； S3.将中间体3溶于 甲醇， 并加入水合肼， 80℃反应， TLC检测 反应完全后， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得通式I所示 化合物， 即2,4 ‑二苯胺嘧啶酰 肼衍生物。 5.一种药用组合物， 包含权利要求1～3任一项所述的含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物或 其药学上可接受的盐。 6.一种药物制剂， 包括有 效成分和药学上可接受 的辅料和/或载体， 所述有 效成分包含 权利要求1～3任一项所述含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰 肼衍生物或其药 学上可接受的盐。 7.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为BTK抑制剂、 FLT3抑制剂和BTK/FLT3双重抑 制剂中的一种， 所述抑制剂包含权利要求 1～3任一项所述的含2,4 ‑二苯胺嘧啶酰肼衍生物 或其药学上可接受的盐作为活性成分。 8.一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述化合物为权利要求1～3任一项所述的 含2,4‑二苯胺嘧啶酰 肼衍生物或其药 学上可接受的盐。 9.根据权利要求8所述的应用， 所述肿瘤为套细胞淋巴瘤或急性髓系白血病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114181160 A 3