(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111658714.8 (22)申请日 2021.12.3 0 (66)本国优先权数据 202110018927.8 2021.01.07 CN 202110694127.8 2021.0 6.22 CN (71)申请人 上海翰森生物医药 科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区张江高科技 园区金科路3728号2号 申请人 江苏豪森药业 集团有限公司 (72)发明人 曾蜜　高鹏　柯杨　张晓攀　 程峰昌　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 何敏清　陈卓 (51)Int.Cl. C07D 213/80(2006.01)C07D 401/14(2006.01) C07D 405/06(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 409/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 417/06(2006.01) C07D 417/14(2006.01) C07F 5/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (54)发明名称 含吡啶多环类衍生物抑制剂、 其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明涉及含吡啶多环类衍生物抑制剂、 其 制备方法和应用。 特别地， 本发明涉及通式(I)所 示的化合物、 其制备方法及含有该化合物的药物 组合物， 及其作为AXL抑制剂， 在治疗由AXL激酶 的机能亢进引起的疾病中的用途， 特别是在治疗 三阴性乳腺癌、 急性髓细胞性白血病、 非小细胞 肺癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 结直肠癌或黑色素瘤中的 用途， 其中通式(I)中的各取代基与说明书中的 定义相同。 权利要求书16页 说明书141页 CN 114716370 A 2022.07.08 CN 114716370 A 1.一种通式(I ’)所示的化 合物、 其立体异构体或其药 学上可接受的盐： 其中： M为N或CH； 环A选自C3‑8环烷基； Ra独立地选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 氧代基、 硫代基、 C1‑6烷基、 C1‑6 氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3‑12杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基； R1选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基、 5‑14元杂芳基、 ‑(CH2)n1RA1、‑(CH2)n1C(O)NRA1RB1、‑(CH2)n1CRA1＝CRB1RC1或‑(CH2)n1C≡CRA1， 所 述的氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯 基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基和5‑14元杂芳基， 任选地可以进一步被氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷 氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基和5‑14元杂芳基中 的一个或多个取代； RA1、 RB1和RC1各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘 代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑ 12杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基， 所述的氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基和 5‑14元杂芳基， 任选地可以进一步被氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘 代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基中的一个或多 个取代； R2选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基或 5‑14元杂芳基； R3选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基或 5‑14元杂芳基、 ‑(CH2)n2RA2、‑(CH2)n2ORA2、‑(CH2)n2C(O)RA2、‑(CH2)n2C(O)ORA2、‑(CH2)n2OC(O) RA2、‑(CH2)n2S(O)m2RA2、‑(CH2)n2NRA2RB2、‑(CH2)n2NRA2C(O)RB2、‑(CH2)n2NRA2C(O)ORB2或‑(CH2) n2C(O)NRA2RB2， 所述的氨基、 烷基、 氘代烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 任选地可以进一步被氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨权　利　要　求　书 1/16 页 2 CN 114716370 A 2基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6 炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基中的一个或多个取代； RA2和RB2各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷 基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂 环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基， 所述的氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟 烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12杂环基、 C6‑14芳基、 5‑14元 杂芳基， 任选地可以进一步被氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基、 氧代基、 巯基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷 基、 3‑12杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基、 ‑(CH2)n3RA3、‑(CH2)n3ORA3、‑(CH2)n3C(O)RA3、‑ (CH2)n3C(O)ORA3、‑(CH2)n3OC(O)RA3、‑(CH2)n3S(O)m3RA3、‑(CH2)n3NRA3RB3、‑(CH2)n3NRA3C(O) RB3、‑(CH2)n3NRA3C(O)ORB3或‑(CH2)n3C(O)NRA3RB3中的一个或多个取代基所 取代； 取代； RA3和RB3各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 氰基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6 氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑ 12元杂环基、 C6‑14芳基或5‑14元杂芳基， 所述的氨基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6氘代 烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12元 杂环基、 C6‑14芳基和5‑14元杂芳基， 任选的， 进一步被氘、 卤素、 氨基、 羟基、 氰基、 氧代基、 硫 代基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷基酰基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑12元杂环基、 C6‑14芳基和5‑14元杂芳 基中的一个或多个取代基所 取代； x为1、 2、 3或4； y为1、 2、 3或4； z为1、 2、 3、 4或5； m1为0、 1或2； m2为0、 1或2； n1为0、 1、 2、 3或4； n2为0、 1、 2、 3或4； 且 n3为0、 1、 2、 3或4。 2.一种通式(I)所示的化 合物、 其立体异构体或其药 学上可接受的盐： 其中： 环A选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； Ra独立地选自氢、 氘、 卤素、 硝基、 羟基