(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111661404.1 (22)申请日 2021.12.31 (66)本国优先权数据 202011630799.4 2020.12.31 CN (71)申请人 正大天晴药业 集团股份有限公司 地址 222062 江苏省连云港市郁州南路3 69 号 (72)发明人 朱益忠　汤松　赵玮　王路路　 史晋辉　姜秋石　梁潮根　孙丽华　 刘利民　张洪英　 (51)Int.Cl. C07D 498/18(2006.01) A61K 31/529(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 大环类化 合物及其医药用途 (57)摘要 本申请涉及大环类化合物及其医药用途， 结 构如式(I)所示。 本申请还涉及所述化合物的制 备方法、 药物组合物以及其作为KRasG12C抑制剂 在治疗癌症中的用途。 权利要求书4页 说明书33页 CN 114685532 A 2022.07.01 CN 114685532 A 1.式(I)化 合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其药 学上可接受的盐， 其中， X选自N或CRX； Y选自N或CRY； Z选自N或CRZ； 前提是， X、 Y、 Z中至少有一个不选自N； RX、 RY、 RZ各自独立地选自H、 卤素、 ‑CN、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 卤代C1‑4烷基、 卤代C1‑4烷氧 基、 乙烯基、 或乙炔基； 选自至少含有两个N原子的4 ‑10元杂环烷基； 每个R1独立地选自卤素、 氧代、 ‑OH、‑NH2、‑CN、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 氰 基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑4烷氧基C1‑3烷基、 C1‑6烷基氨基、 或二C1‑6烷基氨基； m选自0、 1、 2、 3、 或4； R2选自‑C(O)C≡CR2b、‑SO2C≡CR2b、‑C(O)C(R2a)＝C(R2b)2、 或‑SO2C(R2a)＝C(R2b)2； R2a选自H、 卤素、 ‑CN、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 羟基C1‑4烷基、 或卤代C1‑4烷基； 每个R2b独立地选自H、 卤素、 ‑CN、 或任选地被1、 2或3个R2c取代的如下基团： C1‑6烷基、 C1‑6 烷氧基、 C1‑6烷基氨基、 二C1‑6烷基氨基、 C1‑4烷氧基C1‑3烷基、 C1‑4烷基氨基C1‑3烷基、 二C1‑4烷 基氨基C1‑3烷基、 3‑7元环烷基C1‑3烷基、 或4 ‑7元杂环烷基C1‑3烷基； 每个R2c独立地选自卤素、 氧代、 ‑OH、‑NH2、 或‑CN； W选自O、 S、 或NRW1； RW1选自H或C1‑4烷基； R3a、 R3b各自独立 地选自H或C1‑3烷基； 或者， R3a、 R3b在一起形成＝O； R4选自H、 C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑4烷基氨基C1‑3烷基、 二C1‑4烷基氨基C1‑3 烷基、 二C1‑4烷基氨基酰基C1‑3烷基、 卤代C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基、 卤代C1‑4烷基氨基C1‑3烷 基、 二(卤代C1‑4烷基)氨基C1‑3烷基、 或任选地被1、 2、 3或4个R4a取代的如 下基团： 3 ‑7元环烷 基、 4‑7元杂环烷基、 3 ‑7元环烷基C1‑3烷基、 或4 ‑7元杂环烷基C1‑3烷基； 每个R4a独立地选自卤素、 ‑OH、 氧代、 ‑NH2、‑CN、 C1‑4烷基、 羟基C1‑4烷基、 卤代C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 C1‑2烷基羰基、 C1‑4烷基氨基、 二C1‑4烷基氨基、 3 ‑7元环烷基、 或4 ‑7元杂环烷基； B环选自苯基、 萘基、 5 ‑10元杂芳基、 苯并5 ‑6元环烯基、 苯并5 ‑6元杂环基、 5‑6元杂芳基权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114685532 A 2并5‑6元环烯基、 或5 ‑6元杂芳基并5 ‑6元杂环基， 所述5 ‑6元环烯基或5 ‑6元杂环基部分任选 地被一个或两个＝O取代； 每个R5独立地选自卤素、 ‑CN、‑OH、‑NH2、‑C(O)NH2、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 羟基C1‑6 烷基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 卤代 C1‑6烷硫基、 C1‑6烷基氨基、 卤代C1‑6烷基氨基、 二C1‑6烷基氨基、 二(卤代C1‑6烷基)氨基、 或任选地被1、 2 或3个R5a取代的 如下基团： 3 ‑7元环烷基、 3 ‑7元环烷基C1‑3烷基、 4‑7元杂环烷基、 或4 ‑7元杂环烷基C1‑3烷基； 每个R5a独立地选自氧代、 卤素、 ‑CN、‑OH、‑NH2、 C1‑4烷基、 卤代C1‑4烷基、 C1‑4烷氧基、 卤代 C1‑4烷氧基、 C1‑4烷基氨基、 或二C1‑4烷基氨基； n选自0、 1、 2、 3、 4、 5、 或6 。 2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其药学上可接 受的盐， 其中， X选自CRX； Y选自CRY； Z选自CRZ。 3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其药学上 可接受的盐， 其中， 选自含有两个N的4 ‑10元杂环烷基。 4.根据权利 要求1‑3任意一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其 药学上可接受的盐， 其中， R2选自‑C(O)C≡CR2b、‑C(O)C(R2a)＝C(R2b)2、 或‑SO2C(R2a)＝C (R2b)2。 5.根据权利 要求1‑4任意一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其 药学上可接受的盐， 其中， R4选自H、 C1‑6烷基、 C1‑4烷基氨基C1‑3烷基、 二C1‑4烷基氨基C1‑3烷 基、 二C1‑4烷基氨基酰基C1‑3烷基、 卤代C1‑6烷基、 卤代C1‑4烷基氨基C1‑3烷基、 二(卤代C1‑4烷 基)氨基C1‑3烷基、 或任 选地被1、 2、 3或4个R4a取代的如下基团： 4 ‑7元杂环烷基、 或4 ‑7元杂环 烷基C1‑3烷基。 6.根据权利 要求1‑5任意一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其 药学上可接受的盐， 其中， B环选自苯基、 茚基、 2,3 ‑二氢茚基、 萘基、 1,2,3,4 ‑四氢化萘、 吡 咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 四唑基、 三 唑基、 三嗪基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并吡唑基、 苯并咪唑基、 苯并三唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 吲哚基、 吲哚啉基、 苯并噁唑基、 苯并异 噁唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 四氢喹啉基、 1,2,3,4 ‑四氢异喹啉基、 喹喔 啉基、 或 7.根据权利 要求1‑6任意一项所述的式(I)化合物、 其立体异构体、 其互变异构体、 或其 药学上可接受的盐， 其选自式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(Id)或式(II)或式(IIa)或式 (IIb)或式(IIc)或式(IId)或式(III)或式(IV)或式(IVa)化合物、 其立体异构体、 其互变异 构体、 或其药 学上可接受的盐，权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114685532 A 3